Применение кофеин бензоат натрия: КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | COFFEINUM-NATRII BENZOAS таблетки компании «ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»»

Содержание

Публикации в СМИ

(Coffeinum-natrii benzoas)

Синонимы.

Состав и форма выпуска. Порошок, таблетки по 0,075, 0,1 и 0,2 г; 10% и 20% растворы в ампулах по 1 и 2 мл и в шприц-тюбиках по 1 мл.

Показания. Повышение умственной и физической работоспособности; инфекционные и другие заболевания, сопровождающиеся угнетением функций ЦНС и ССС; отравление наркотическими и другими средствами, угнетающими ЦНС; сонливость; гипотония; энурез; мигрень.

Фармакологическое действие. Кофеин-бензоат натрия является психостимулятором — производным пурина. Нейрохимическим механизмом действия препаратов этой группы является их способность конкурировать с аденозином, за «пуриновые» или аденозиновые рецепторы, что способствует развитию психостимулирующего эффекта. Кофеин-бензоат натрия в больших дозах угнетает фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению внутриклеточного ц-АМФ, который усиливает гликогенолиз, метаболические процессы в мышечных тканях и ЦНС.

Препарат стимулирует все отделы ЦНС. По сравнению с амфетаминовыми стимуляторами на ЦНС действует более «мягко». Кофеин-бензоат натрия обладает положительным инотропным и хронотропным действием, вызывая увеличение частоты и силы сердечных сокращений, увеличивает минутный объем сердца.

В высоких дозах кофеин вызывает выраженную тахикардию, а у высокочувствительных пациентов могут развиваться аритмии (желудочковые экстрасистолы). В действии кофеина имеются центральный и периферический компоненты в отношении сосудистого тонуса. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы снижает сосудистый тонус. Кофеин увеличивает системное сосудистое сопротивление, что ведет к повышению АД. Эти эффекты связывают с блокадой препаратом аденозиновой вазодилатации и с активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы. Препарат оказывает стимулирующее влияние на скелетную мускулатуру, возможно, за счет индукции высвобождения ацетилхолина, увеличивая силу сокращений и снимая мышечную усталость.

Кофеин-бензоат натрия стимулирует секрецию соляной кислоты обкладочными метками и активацию пепсина. Препарат оказывает мягкий диуретический эффект за счет увеличения почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации Уменьшения реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев. Угнетает сократимость матки, увеличивает концентрации катехоламинов в плазме крови и моче, вызывает кратковременное увеличение уровня в плазме за счет стимуляции гликогенолиза и липолиза. Препарат стимулирует дыхательный центр, увеличивая частоту дыхания. В высоких дозах кофеин обладает аналептическими свойствами.

Фармакокинетика.

Препарат легко всасывается из ЖКТ в кровь при приеме внутрь или при парентеральном применении. Всасывание метилксантинов происходит в основном за счет их липофильности, а не водорастворимости. Кофеин-бензоат натрия быстро распределяется во всех тканях организма; легко проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры; объем распределения у взрослых колеблется от 0,4 до 0,6 л/кг.

Связывается белками плазмы на 25-36%. Пик концентрации препарата в плазме крови отмечается через 50-75 мин после приема внутрь. Терапевтические концентрации в плазме крови составляют 5-25 мкг/мл (25,8-128,8 мкмоль/л). Препарат метаболизируется в печени. Около 80% его дозы превращается в параксантин (1,7-диметилксантин), около 10% — в теобромин (3,7-диметилксантин) и около 4% — в теофиллин (1,3-диметилксантин). Эти соединения подвергаются дальнейшему метаболизму путем деметилирования с образованием сначала монометилксантинов и в конечном итоге — метилированных производных мочевой кислоты. Т 1/2 составляет в среднем 3-7 часов. Препарат выводится в основном в виде метаболитов почками, 1-2 % выводится в неизмененном виде.

Побочные эффекты. Головокружение; учащенное сердцебиение; раздражительность, нервозность или выраженное нервное возбуждение; тремор; нарушение сна; диарея, тошнота, рвота.

Противопоказания. Повышенная возбудимость, бессонница; выраженная гипертензия и атеросклероз, органические заболевания ССС; глаукома.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном приеме кофеин-бензоат натрия в больших дозах с ингибиторами МАО, включая прокарбазин и селегилин, кофеин-бензоат натрия может вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженной гипертензии в результате усиления симпатомиметических эффектов кофеина; малые дозы кофеин-бензоат натрия могут приводить к незначительному увеличению АД и тахикардии. При одновременном применении препарата с другими стимуляторами ЦНС возможно развитие гиперстимуляции ЦНС вплоть до развития аритмий и судорог. Одновременное применение барбитуратов (фенобарбитала) и кофеин-бензоат натрия может усиливать метаболизм кофеина за счет индукции микросомальных ферментов печени, вызванной барбитуратами, что ведет к увеличению элиминации кофеин-бензоат натрия. Циметидин и ОК снижают метаболизм кофеина в печени, что приводит к увеличению его концентрации в крови и усилению побочных эффектов последнего.

Информация для пациента. Препарат применяют внутрь в таблетках по 0,1-0,2 г 2-3 раза в день за 30-40 минут до еды. Не принимайте препарат непосредственно перед сном. Капсулы пролонгированного действия следует глотать целиком, не разламывая, не раздавливая и не разжевывая. Не рекомендуется запивать кофеин-бензоат натрия молоком, так как он связывается белком молока на 30%, и высвобождение кофеина из этой связи идет очень медленно. При курении ускоряется метаболизм кофеин-бензоат натрия, и снижаются его терапевтические эффекты. Употребление больших количеств кофе с высоким содержанием кофеина в напитке (60 мг кофеина в 100 г напитка), чая (50 мг на 100 г напитка), колы, какао и шоколада с препаратами, содержащими кофеин или кофеин-бензоат натрия, может приводить к тахикардии, учащению дыхания и головокружению. Внимательно следите за признаками, указывающими на возникновение возможных побочных эффектов, особенно таких, как стимуляция ЦНС и раздражение слизистой оболочки ЖКТ, нарушение функций ССС.

Пропущенная доза: примите пропущенную дозу как можно скорее; не принимайте ее вообще, если до приема следующей дозы не осталось времени; не принимайте двойные дозы.

Кофеин-бензоат натрия 20%/1 мл №10 р-р д/ин.амп.

Инструкция

по применению лекарственного

средства для специалистов

Кофеин-бензоат натрия

(Coffeinum natrio-benzoicum)

Торговое название

Кофеин-бензоат натрия

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 20 %

Состав

1 мл раствора содержит

активные вещества: кофеин – 0,08 г, натрия бензоат – 0,12 г,

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 0,1М, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Психостимуляторы и ноотропы. Производные ксантина.

Код АТС N06BC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После подкожного введения всасывание происходит быстро и полно. Хорошо проникает через все гистогематические барьеры, распределяясь по органам и тканям. Проникает через ГЭБ и гематоплацентраный барьер. Концентрации в ликворе и околоплодной жидкости сопоставимы с концентрациями кофеина в плазме крови. В слюне концентрация кофеина составляет 65-85 % его концентрации в плазме.

После введения подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием диметил- и монометилксантинов, диметил- и монометилмочевой кислоты, триметил- и диметилаллантоина, производных уридина. Основной путь метаболизма – образование под влиянием изоформы цитохрома Р450 CYP1A2 диметилксантинов (теофиллина, параксантина), обладающих фармакологической активностью (72-80% введенной дозы).

Период полуэлиминации (T½) кофеина составляет 2,5-4,5 ч, у новорожденных в связи с низкой ферментативной активностью микросомальных ферментов элиминация кофеина замедлена, T½ составляет 80 ± 23 ч, в возрасте 3-5 месяцев он уменьшается до 14,4 ч и в 5-6 месяцев становится равным показателям взрослого человека.

Общий клиренс кофеина у взрослого человека составляет 155 мл/кг/ч, у новорожденного ребенка он равен 31 мл/кг/ч.

У курящих лиц наблюдается уменьшение периода полуэлиминации кофеина на 30-50% по сравнению с некурящими лицами.

Выделяется кофеин преимущественно с мочой в виде метаболитов. 10% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Фармакодинамика

Обладает психостимулирующими и аналептическими свойствами.

Механизм действия связан со способностью кофеина выступать в роли конкурентного антагониста пуриновых A1 и А2А-рецепторов. В результате блокады рецепторов уменьшаются процессы торможения в ЦНС, облегчается и стабилизируется секреция нейромедиаторов (серотонина, норадреналина и дофамина) в моторных зонах коры головного мозга, гипоталамуса и продолговатого мозга. В дозах близких к токсическим кофеин способен блокировать активность фосфодиэстераз (преимущественно III, IV типов) и замедлять распад цАМФ и цГМФ, что стимулирует активность нейронов и ускоряет обмен веществ в клетке.

Усиление дофаминергической передачи в синапсах коры головного мозга оказывает психостимулирующее воздействие. Активация адренергической передачи в синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга активирует корковые функции, повышает физическую активность, вызывает анорексию, оказывает тонизирующее воздействие на сосудодвигательный центр. Усиление холинергической передачи в синапсах коры и продолговатого мозга активирует корковые функции, повышает активность дыхательного центра.

Кофеин оказывает прямое возбуждающее влияние на ЦНС: стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакции, активирует положительные условные рефлексы. После введения кофеина появляется бодрость, временно уменьшаются или устраняются утомление и сонливость. У пожилых людей влияние на сон более выражено: замедляется наступление сна, уменьшается общее время сна и возрастает частота ночных пробуждений.

На фоне угнетения дыхательного центра вызывает учащение и углубление дыхания. Влияет на сердечно-сосудистую систему: повышает частоту и силу сердечных сокращений, при гипотензии повышает АД (на нормальный уровень АД не влияет). У недоношенных детей устраняет периодическое дыхание за счет снижения парциального давления углекислого газа в крови, увеличивает объем вентиляции, не влияя существенно на функцию сердечно-сосудистой системы.

Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, желчных путей, вызывает дилятацию сосудов скелетных мышц, сердца и почек, суживает сосуды органов брюшной полости (особенно при исходной их дилятации). Оказывает слабое диуретическое действие за счет расширения почечных сосудов и торможения реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

Снижает агрегацию тромбоцитов. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.

Показания к применению

— состояния, связанные с угнетением функций ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем: отравления наркотическими средствами, тяжелые инфекционные заболевания, состояния после применения общих анестетиков (наркоза)

— спазмы сосудов головного мозга

— снижение умственной и физической работоспособности в период реконвалесценции после перенесенных тяжелых общесоматических и инфекционных заболеваний

— нарколепсия

— нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных, в т. ч. недоношенных детей.

Способ применения и дозы

Вводится взрослым подкожно по 200 мг (1 мл 20% раствора), детям по 25-100 мг (0,25 — 1 мл 10 % раствора или 0,1 — 0,5 мл 20 % раствора) 2-3 раза в сутки. Для устранения апноэ у новорожденных раствор кофеина-натрия бензоата вводят внутривенно или через рот.

Внутримышечное введение раствора кофеина-натрия бензоата не рекомендуется в связи с возможностью развития болезненного спастического сокращения мышц в месте инъекции.

Побочные действия

— беспокойство, возбуждение, бессонница

— тахикардия, аритмия, повышение артериальное давление

— тошнота, рвота

— развитие слабой психологической зависимости и толерантности при длительном применении в высоких дозах

— при внезапном прекращении применения возможно развитие реактивных утомления, сонливости и депрессии.

Противопоказания

— артериальная гипертензия III степени

— органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т. ч. атеросклероз)

— повышенная возбудимость, нарушения сна

— глаукома

— старческий возраст.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении кофеин усиливает действие антиагрегантных средств.

Снижает эффект снотворных, наркотических и других средств угнетающих ЦНС.

При одновременном применении увеличивает биодоступность ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и эрготамина усиливая тем самым их эффект.

При одновременном применении с b2-адреномиметиками в высоких дозах (салметерол, сальбутамол, фенотерол) увеличивает риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с препаратами метилксантинов (теофиллин, аминофиллин) наблюдается увеличение концентрации теофиллина в плазме крови и возрастание риска его токсического действия.

Противосудорожные средства (карбамазепин, дифенин), барбитуровые препараты ускоряют метаболизм кофеина и снижают его концентрации в плазме.

Комбинированные оральные контрацептивы, макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин), препараты интерферона и противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол) замедляют метаболизм кофеина и повышают его концентрацию в плазме.

При использовании кофеина-бензоата натрия у курящих лиц его концентрации в плазме крови ниже, чем у некурящих пациентов.

Особые указания

Беременность и лактация

Поскольку адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин во время беременности не проводилось, а также учитывая медленную элиминацию кофеина из организма плода применение его во время беременности возможно только после оценки соотношения польза/риск для матери и плода. Кофеин и его метаболиты экскретируются в молоко матери в незначительных количествах. При необходимости его применения в период лактации следует оценить соотношение польза/риск для матери и ребенка.

Использование в неонаталогии

Кофеин может применяться в период новорожденности, а также у недоношенных детей. При этом следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме и поддерживать ее в рамках терапевтических границ (3-10 мкг/мл).

Применение у лиц с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе

Требуется соблюдать осторожность при назначении кофеина данным группам пациентов, в связи с повышенным риском обострения у них язвенной болезни.

Влияние на способность к выполнению работ, связанных с необходимостью концентрации внимания

При приеме внутрь в высоких дозах кофеин затрудняет концентрацию внимания и увеличивает число операторских ошибок при выполнении работ, сопряженных с необходимостью концентрации внимания.

Передозировка

Симптомы интоксикации возникают при употреблении кофеина в дозе более 300 мг/сут (хотя описаны случаи употребления более 1000 мг/сут кофеина). Возможно появление тревоги, беспокойства, тремора, головной боли, спутанности сознания, тахиаритмии. У новорожденных детей при концентрации в крови более 50 мкг/мл кофеина возможно кроме вышеописанной картины патологическое усиление рефлексов, появление судорожного синдрома.

Специфического антидота не существует. Меры помощи включают отмену препарата, поддерживающую и симптоматическую терапию, направленную на устранение возникших нарушений, контроль уровня артериального давления и купирование судорожного синдрома введением транквилизаторов бензодиазепинового ряда (диазепам).

Форма выпуска и упаковка

Ампулы по 1 мл. По 10 ампул с ножом для вскрытия ампул в коробке из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

5 лет

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

РУП «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь.

Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64/27

Кофеин-бензоат натрия 20%, 100 мл

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

лекарственное средство в форме раствора для инъекций, содержащее в 100 мл в качестве действующего вещества кофеин-бензоат натрия 20 г и вспомогательные вещества. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость.Выпускают Кофеин-бензоат натрия 20% в форме стерильного раствора, расфасованным по 10, 20 и 100 мл в стеклянных флаконах, герметично укупоренных резиновыми пробками и обкатанных алюминиевыми колпачками.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Обладает возбуждающим действием на центральную нервную систему животных. Он усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, усиливает условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие кофеина приводит к повышению физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Действие препарата зависит от дозы, а также от типа высшей нервной деятельности животных. Большие дозы препарата могут привести к истощению нервных клеток.Под влиянием препарата усиливается сердечная деятельность, диурез, увеличивается газообмен, повышается водный и азотистый обмен.

ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ:

применяют для возбуждения центральной нервной системы при отравлении ядами, переутомлении, мышечной слабости при различных заболеваниях.Применяют с целью возбуждения сердечно-сосудистой системы при слабости сердечной деятельности, пониженной возбудимости и проводимости в сердце, шоковых состояниях. Применяют при хроническом миокардите, миодистрофиях, хронических миодегенерациях, в качестве сосудорасширяющего средства при спазмах сосудов головного мозга, почек, сердца. Также применяют для возбуждения дыхательного центра при его угнетении и ослаблении дыхания, при спастическом состоянии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, при родильном парезе у коров, переутомлении, разнообразных заболеваниях инфекционного и токсического происхождения.Подкожно в следующих дозах (в мл на одно животное):

лошади и КРС: 5-10 мл
мелкие животные и свиньи: 0,5-2,0 мл
собаки: 0,2-0,5 мл
Дозы и сроки применения зависят от массы животного и течения болезни.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:

Побочных явлений и осложнений при применении Кофеин-бензоата натрия 20% раствора для инъекций в соответствии с настоящей инструкцией не наблюдается.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Применение Кофеин-бензоата натрия 20% раствора для инъекций не исключает использование других лекарственных средств.Противопоказаний к применению препарата не установлено.Мясо и молоко после применения Кофеин-бензоата натрия 20% раствора для инъекций используют без ограничения.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранят с предосторожностью (список Б) в защищенном от света месте при температуре от 0°С до 25°С. Срок годности Кофеин-бензоата натрия 20% раствора для инъекций при соблюдении условий хранения — 2 года со дня изготовления.

Цены интернет-магазина могут отличаться от розничных цен сети зоомагазинов и ветаптек ООО «Зоосфера-НН»

Кофеин-бензоат натрия 20% | Компания «Челябинскзооветснаб»

В 1 мл лекарственного препарата содержится кофеина 75 мг, бензоата натрия 120 мг и вспомогательные вещества. По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость. Кофеина бензоат натрия выпускается расфасованным в стеклянных флаконах по 10, 20, 100 мл, герметично укупоренных резиновыми пробками и обкатанных алюминиевыми колпачками.

Фармакологические свойства: Кофеина бензоат натрия 20% раствор для инъекций обладает возбуждающим действием на центральную нервную систему животных. Он усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие кофеина приводит к повышению физической работоспособности, снижению усталости и предупреждает сонливость. Действие препарата зависит от дозы, а также от типа высшей нервной деятельности животных. Большие дозы препарата могут привести к истощению нервных клеток.

Под влиянием препарата усиливается сердечная деятельность, при коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление повышается, увеличивается газообмен, повышается водный и азотистый обмен, происходит учащение дыхания, дыхание становится глубоким, особенно на фоне угнетения дыхательного центра. Препарат обладает умеренным диуретическим эффектом.

Кофеина бензоат натрия 20% раствор для инъекций по степени воздействия на организм человека согласно ГОСТ 12.1.007 относится к веществам малоопасным (4 класс опасности).

Показания: Применяют для возбуждения центральной нервной системы при отравлении ядами, угнетающими центральную нервную, сердечно-сосудистую и дыхательную системы, переутомлении, мышечной слабости, возникающих при различных заболеваниях. Применяют с целью возбуждения сердечно-сосудистой системы при слабости сердечной деятельности, пониженной возбудимости и проводимости в сердечной мышце, шоковых состояниях. Препарат применяют для возбуждения дыхательного центра при его угнетении и ослаблении дыхания, при спастическом состоянии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, при родильном порезе у коров. Применяют при хроническом миокардите, миодистрофиях, хронических миодегенерациях, в качестве сосудорасширяющего средства при спазмах сосудов головного мозга, почек, сердца.

Дозы и способ применения: Кофеина бензоат натрия 20% раствор для инъекций применяют подкожно в следующих дозах (в мл на одно животное):

Вид животного	Доза, мл
Лошади и крупный рогатый скот	5,0 – 10,0
Овцы, козы и свиньи	0,5 – 2,0
Собаки	0,2 – 0,5

При передозировке или превышении продолжительности рекомендуемого курса лечения возможны беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение артериального давления, тошнота, рвота. В этом случае прекращают применение препарата и назначают симтоматическое лечение.

Применение кофеина бензоата натрия 20% раствора для инъекций не исключает использования других лекарственных средств. Препарат сочетается с сердечными гликозидами атропином, бронхолитиками, анальгетиками, алкалоидами спорыньи, бромидами, ускоряет их всасывание и усиливает действие, снижает эффект снотворных и наркотических средств.

Противопоказания: Противопоказаниями к применению Кофеина бензоата натрия 20% раствора для инъекций являются: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, выраженная артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенная возбудимость.

Период ожидания: Мясо и молоко во время и после применения кофеина бензоата натрия 20% раствора для инъекций используют без ограничения.

Условия хранения: Хранят лекарственный препарат с предосторожностью (список Б), в закрытой упаковке производителя, отдельно от пищевых продуктов и кормов, в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 0°С до + 25°С.

Производитель: Нита-Фарм, Россия

Кофеин-бензоат натрия 20% для животных: цена, инструкция по применению, доставка по России

Форма выпуска

стеклянный флакон – 20 мл, 100 мл

Состав

Кофеин бензоат натрия – 200 мг, кофеин – 75 мг, бензоат натрий – 120 мг, натрия гидроксид, вода д/и – до 1 мл.

Свойства

имеет возбуждающее действие на ЦНС животных;
обеспечивает усиление и регулировку процессов возбуждения в коре головного мозга;
обеспечивает повышение двигательной активности;
повышает физическую работоспособность, уменьшает усталость и сонливость.

Показания к применению

Кофеин бензоат натрия 20% назначается для лошадей, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней, собак:

в период отравления ядами, переутомления, мышечной слабости от заболеваний;
для повышения сердечной деятельности при пониженном уровне возбудимости и шоковом состоянии;
от миокардита, миодистрофий, хронических миодегенераций;
для расширения сосудов в случае спазма сосудов головного мозга, почек, сердца.

Применение и дозировка

Данный препарат применяется подкожно по нижеуказанным дозировкам (в мл на одно животное):

Вид животного	Доза (мл)
Лошади и крупный рогатый скот	5-10
Овцы, козы и свиньи	0,5-2
Собаки	0,2-0,5

Дозировка и срок применения зависит от веса животного и протекания болезни.

В случае пропуска одного или нескольких приемов, применение препарата необходимо возобновить в соответствии с той же схемой. Для компенсации пропущенного приема НЕ вводить 2-ную дозу.

Меры предосторожности

После окончания работы – вымыть руки с мылом.
Запрещается во время работы курить, принимать пищу и воду.

Правила хранения

Хранить в закрытой таре в защищенном от прямых солнечных лучей месте.
Температура хранения — 0°С — +25°С.
Срок годности препарата, после вскрытия флакона – 28 дней.

Срок годности – 2 года .

Кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций (100 мл). Ветеринарная аптека HorseVet.

I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Торговое наименование лекарственного препарата: Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum-natrii benzoas).
Международное непатентованное наименование действующего вещества: кофеина-бензоат натрия.
Лекарственная форма: раствор для инъекций. В 1 мл в качестве действующего вещества содержится 200 мг кофеина-бензоата натрия, а в качестве растворителя вода для инъекций.

Кофеин-бензоат натрия выпускают расфасованным по 20 и 100 мл в стеклянные флаконы соответствующей вместимости. Флаконы укупоривают резиновыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками.
Хранят препарат в закрытой упаковке производителя в сухом, защищённом от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре
от 0 оС до 25 оС. Срок годности при соблюдении условий хранения — 2 года с даты производства. Запрещается применение препарата по истечении срока годности.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Утилизация неиспользованного препарата производится в соответствии с требованиями законодательства.

                       II.   ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Кофеин-бензоат натрия обладает возбуждающим действием на центральную нервную систему животных. Он усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие кофеина приводит к повышению физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Действие препарата зависит от дозы, а также от типа высшей нервной деятельности животных. Большие дозы препарата могут привести к истощению нервных клеток. Под влиянием препарата усиливается сердечная деятельность, диурез, увеличивается газообмен, повышается водный и азотистый обмен.
Кофеин-бензоат натрия легко всасывается из места инъекции и распределяется в тканях организма. Время полувыведения (T1/2) составляет около 5 ч (иногда  до 10 ч). Основная часть деметилируется и окисляется. Выводится в основном с мочой. Около 10% выделяется почками в неизмененном виде.
По степени воздействия на организм Кофеин-бензоат натрия  согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к веществам малоопасным (4 класс опасности).

                    III.    ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ
8           Кофеин-бензоат натрия применяют при заболеваниях, сопровождающихся угнетением центральной нервной системы, функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также отравления ядами, угнетающими центральную нервную систему.
Назначают препарат с целью возбуждения сердечно-сосудистой системы при слабости сердечной деятельности, пониженной возбудимости и проводимости в сердце, шоковых состояниях. Его применяют при хроническом миокардите, миодистрофиях, хронических миодегенерациях, в качестве сосудорасширяющего средства при спазмах сосудов головного мозга, почек, сердца.
Препарат применяют для возбуждения дыхательного центра при его угнетении и ослаблении дыхания, при спастическом состоянии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, при родильном порезе у коров, переутомлении, разнообразных заболеваниях инфекционного и токсического происхождения.
9           Противопоказаний для применения препарата в соответствии с инструкцией не становлено
10        Препарат применяют подкожно в следующих дозах:
Вид животных                      Доза, мл/животное
КРС и лошади                              5,0 — 10,0
МРС и свиньи                               0,5 — 2,0
Собаки                                          0,2 — 0,5
Объём дозы и продолжительность  применения зависят от массы животного и течения болезни.
При передозировке наблюдается тахикардия, аритмия, рвота.
Особенностей действия препарата при его первом приёме и отмене не выявлено.
Предусмотрено однократное введение препарата.
При применении препарата в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений, как правило, не наблюдается.
Применение препарата не исключает использования других лекарственных средств.
Продукты животноводства во время и после применения препарата можно использовать без ограничений.

IV. МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
При работе с препаратом следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.
При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаза, их необходимо промыть большим количеством воды.
Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ раствор — инструкция по применению, дозировки, аналоги, противопоказания

Действующее вещество

— кофеин бензоат натрия (caffeine)

Состав и форма выпуска препарата

Раствор для п/к введения	1 мл
кофеин бензоат натрия	200 мг

1 мл — ампулы (10) — пачки картонные.
1 мл — ампулы (10) — пачки картонные с картонным вкладышем для фиксации ампул.

Фармакологическое действие

Психостимулирующее и аналептическое средство, производное метилксантина. Конкурентно блокирует центральные и периферические А1 и А2 аденозиновые рецепторы. Тормозит активность ФДЭ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, скелетных мышцах, жировой ткани, способствует накоплению в них цАМФ и цГМФ (данный эффект наблюдается при применении только в высоких дозах). Стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный), а также центр n. vagus, оказывает прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах облегчает межнейрональную проводимость в спинном мозге, усиливая спинномозговые рефлексы.

Повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость. В малых дозах преобладает эффект стимуляции, а в больших — эффект угнетения нервной системы.

Учащает и углубляет дыхание. Обычно оказывает положительный ино-, хроно-, батмо- и дромотропный эффект (поскольку влияние на ССС складывается из прямого стимулирующего действия на миокард и одновременного возбуждающего влияния на центры n.vagus, результирующий эффект зависит от преобладания того или иного действия). Стимулирует сосудодвигательный центр и оказывает непосредственное релаксирующее действие на сосудистую стенку, что приводит к расширению сосудов сердца, скелетных мышц и почек, при этом тонус церебральных артерий повышается (вызывает сужение сосудов головного мозга, что сопровождается снижением мозгового кровотока и давления кислорода в головном мозге).

АД изменяется под действием сосудистых и сердечных механизмов влияния кофеина: при нормальном исходном АД кофеин не изменяет или слегка повышает его, при артериальной гипотензии нормализует его.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в т.ч. бронходилатирующий эффект), на поперечнополосатую — стимулирующее.

Повышает секреторную активность желудка.

Оказывает умеренное диуретическое действие, что обусловлено снижением реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных почечных канальцах, а также расширение сосудов почек и увеличение фильтрации в почечных клубочках.

Снижает агрегацию тромбоцитов и высвобождение гистамина из тучных клеток.

Повышает основной обмен: увеличивает гликогенолиз, повышает липолиз.

Новости по теме

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 50-75 мин. Связывание с белками плазмы — 15%.

После п/к введения V_d у взрослых — 0. 4-0.6 л/кг, у новорожденных — 0.78-0.92 л/кг. Связывание с белками плазмы — 25-36%.

Кофеин быстро распределяется во всех органах и тканях организма, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до 10-15 %. У взрослых около 80 % дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% — в теобромин и около 4% — в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантинаты, а затем в метилированные мочевые кислоты.

T_1/2 у взрослых составляет 3.9-5.3 ч (иногда до 10 ч), у новорожденных (до 4-7 мес жизни) — 65-130 ч.

Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1-2%, у новорожденных — до 85%).

Показания

Для приема внутрь: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия.

Для п/к введения: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т. ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия, угнетение дыхания (в т.ч. при легких отравлениях наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, оксидом углерода, при асфиксии новорожденных), восстановление легочной вентиляции после использования общей анестезии.

Для субконъюнктивального введения: цилиохориоидальная отслойка у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кофеину и другим ксантинам; тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, нарушения сна; детский возраст — в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: при глаукоме, повышенной возбудимости, в пожилом возрасте, при эпилепсии и склонности к судорожным припадкам.

Дозировка

Применяют внутрь, п/к и субконъюнктивально. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и лекарственной формы.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, звон в ушах, бессонница; при внезапной отмене — усиление торможения ЦНС, повышенная утомляемость, сонливость, мышечное напряжение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни.

Прочие: заложенность носа, при длительном применении — привыкание, лекарственная зависимость; при субконъюнктивальном введении — кратковременная боль, небольшой локальный отек с возможным появлением единичных петехий.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении уменьшается действие снотворных препаратов и средств для наркоза.

При одновременном применении возможно усиление действия анальгетиков-антипиретиков, салициламида, напроксена.

При одновременном применении эстрогенов (гормональных контрацептивов, средств для ЗГТ) возможно повышение интенсивности и длительности действия кофеина за счет ингибирования эстрогенами изофермента CYP1A2.

При одновременном применении аденозина кофеин уменьшает повышенную ЧСС и изменения АД, вызванные инфузией аденозина; уменьшает вазодилатацию, обусловленную действием аденозина.

При одновременном применении возможно повышение биодоступности, скорости всасывания и концентрации в плазме крови ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении мексилетин уменьшает клиренс кофеина и повышает его концентрации в плазме, по-видимому, за счет ингибирования мексилетином метаболизма кофеина в печени.

Метоксален уменьшает выведение кофеина из организма с возможным усилением его эффекта и развитием токсического действия.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов.

Кофеин ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина при его одновременном применении происходит ускорение метаболизма и выведения кофеина.

Флуконазол и тербинафин вызывают умеренное повышение концентрации кофеина в плазме крови, кетоконазол – менее выраженное.

Наиболее выраженные увеличение AUC и уменьшение клиренса наблюдаются при одновременном применении кофеина с эноксацином, ципрофлоксацином, пипемидовой кислотой; менее выраженные изменения – с пефлоксацином, норфлоксацином, флероксацином.

При одновременном применении кофеин ускоряет всасывание эрготамина.

Особые указания

Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС (сонливость, депрессия). Влияние на ЦНС зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Связи с тем что действие кофеина на АД складывается из сосудистого и кардиального компонентов, в результате может развиваться как эффект стимуляции сердца, так и угнетение (слабое) его деятельности.

При апноэ у новорожденных и у детей грудного возраста в послеоперационном периоде (профилактика), применяется кофеин или кофеина цитрат, но не кофеин — бензоат натрия.

Не следует принимать кофеин перед сном.

Возможно применение кофеина в виде моно- или в составе комбинированной терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Беременность и лактация

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. Чрезмерное применение кофеина во время беременности может привести к спонтанным абортам, замедлению внутриутробного развития плода, аритмии у плода; возможны нарушения развития скелета при использовании больших доз и замедление развития скелета на фоне меньших доз.

Кофеин проникает в грудное молоко в небольшом количестве, но накапливается у грудных детей и может вызывать гиперактивность и бессонницу. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов кофеина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм кофеина.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Описание препарата КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Бензоат кофеина — обзор

3 Лабораторные измерения

Билирубин в плазме — это гетерогенная смесь изомеров и фракций, которые значительно различаются по своему физиологическому поведению и химической активности in vitro [3]. Помимо неконъюгированного и конъюгированного билирубина, дельта-билирубин может вырабатываться в результате неферментативной реакции ковалентного связывания между глюкуронированным билирубином и альбумином, так что он может присутствовать у пациентов с печеночной и постпеченочной желтухой или с синдромом Дубина-Джонсона.Свободный билирубин представляет собой небольшую часть неконъюгированного несвязанного с альбумином, который, как считается, представляет наиболее значительный нейротоксический эффект, являясь причиной билирубиновой энцефалопатии у новорожденных (например, ядерной желтухи) [3].

Наиболее широко используемые методы определения общего билирубина в сыворотке или плазме основаны на азосвязи билирубина и ионов диазония в центральной метиленовой группе билирубина, впервые описанной доктором Эрлихом в 1883 году [3, 4]. В основном билирубин реагирует с диазотированной сульфаниловой кислотой с образованием азопигмента и гидроксипиррометенкарбинола, который реагирует с другой молекулой диазотированной сульфаниловой кислоты, что приводит к отщеплению формальдегида и образованию второй молекулы азопигмента [5].Эта последняя реакция дает два диазотированных изомера из неконъюгированного билирубина и два различных глюкуронидизированных азопигмента плюс два неэтерифицированных мономера, каждый из билирубин-моноглюкуронида и билирубин-диглюкуронида. Полученные азопигменты служат индикаторами. Хотя прямой билирубин (т.е. связанный с глюкуроновой кислотой) быстро реагирует при добавлении диазореагента к образцу с образованием азобилирубина, непрямой билирубин (т.е. неконъюгированный) по-прежнему производит азобилирубин, но реагирует гораздо медленнее (добавление этанола может ускорить процесс реакция) [3].В 1938 году Джендрассик и Гроф описали усовершенствованную лабораторную процедуру, которая характеризуется более высокой точностью, надежностью и меньшим количеством помех. В основном, в качестве ускорителей используются кофеин и бензоат натрия, а в качестве диазокомпонента — диазотированная сульфаниловая кислота. После завершения реакции добавляют аскорбиновую кислоту для удаления избытка диазопигмента, тем самым останавливая азосочетание. В нейтральной среде продукты реакции имеют красный цвет при максимальном поглощении 530 нм.Добавление щелочного тартрата дополнительно приводит к сдвигу максимума поглощения до длины волны 598 нм, при которой раствор приобретает синий цвет. Затем содержание билирубина оценивается фотометрическим количественным определением изменения цвета [3]. В настоящее время это составляет основу большинства автоматизированных систем тестирования билирубина, в которых используется азореакция. В 1985 году Doumas и др. . описал «кандидатный эталонный метод» для измерения общего билирубина в сыворотке [6], который затем был признан эталонным методом Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам, ныне Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) [7] . В основе этого метода лежит процедура Джендрассика – Грофа, которая оптимизирована в отношении концентрации реагентов, времени реакции и ряда маргинальных условий [8].

В настоящее время большинство лабораторий измеряют общий билирубин с помощью диазо-методов с временной конечной точкой с использованием 2,5-дихлорфенилдиазония (DPD) для производства азобилирубина, тогда как прямой билирубин измеряется методом Jendrassik и Grof [9].

Реакционная способность неконъюгированного билирубина в традиционной прямой диазореакции снижается с уменьшением pH в реакционной смеси.Сначала добавляют HCl и после 5 мин инкубации соль диазония. Ускоритель не добавлен. После переменного времени связывания, составляющего примерно 10 мин, абсорбцию азопигмента можно определить при 540 нм или после добавления щелочного тартрата при 598 нм. Таким образом, сочетание отсутствия ускорителя и низкого значения pH, равного 4,7, модифицирует билирубин-азосочетание таким образом, что непрямой билирубин не будет реагировать, а прямой билирубин вряд ли будет реагировать [3]. В повседневной практике непрямой билирубин рассчитывается путем вычитания прямого билирубина из общего билирубина.

Разработаны также некоторые ферментативные методы на основе билирубиноксидазы [4]. Общий билирубин измеряется при pH 8,2 после добавления додецилсульфата натрия и холата натрия (эти две добавки необходимы для высвобождения фракции билирубина, связанной с альбумином). В вышеупомянутых условиях все фракции билирубина в сыворотке дополнительно окисляются до биливердина, и общий билирубин может быть количественно определен либо по уменьшению поглощения билирубина при 425 нм, либо по увеличению поглощения пурпурного пигмента при 450 нм [3].Хотя основным преимуществом ферментативного метода является небольшое количество требуемого образца, наблюдались некоторые расхождения в значениях, полученных с помощью этого метода и традиционного диазоанализа, в основном из-за продуктов неполного окисления конъюгированного билирубина, поскольку билирубиноксидаза снижает оптическую плотность при 450 ° С. нм, когда он катализирует окисление субстрата. Заметные различия были также обнаружены для желчи (в которой весь билирубин конъюгирован) и для синтетического конъюгированного билирубина [10].

Несмотря на некоторые проблемы с калибровкой, спектрофотометрические методы также могут дать надежные результаты для общего билирубина при более высоких концентрациях, наблюдаемых у новорожденных.Более сложные методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), прямой спектрофотометрии или сухой химии были разработаны специально для специфического анализа различных конъюгированных и связанных с белками видов билирубина в сыворотке [4]. В более ранних методических методах ВЭЖХ моно- и диглюкуронид сначала превращали в стабильный метиловый эфир метанолом, а затем экстрагировали вместе с неконъюгированным билирубином хлороформом [3]. Хотя методы ВЭЖХ позволят разделить и одновременное обнаружение различных фракций билирубина в сыворотке, основными недостатками являются (i) предварительная обработка образцов с возможными потерями билирубина, которые могут не влиять на все фракции одинаково, (ii) необходимость применения дорогостоящих и сложных оборудование, и (iii) непригодность этих методов для рутинного и статического тестирования из-за сложной процедуры и длительного времени выполнения. Традиционные методы сухой химии и тест-полосок работают по принципу пропитанного предметного стекла или тест-полоски, которые содержат все реагенты и добавки, необходимые для реакции. Чрескожное измерение билирубина с помощью отражательной денситометрии (датчик размещается на лбу или грудины) для количественной оценки желтого цвета кожи все чаще используется, особенно у здоровых младенцев перед ранней выпиской или в домашних условиях для первоначальной оценки потенциально желтушных младенцев и оценки потребности в лабораторном билирубине. измерение (т.е. сбор проб, транспортировка и доступ к лабораторным результатам часто рассматриваются как инвазивный и обременительный процесс для этой популяции пациентов). Хотя количество билирубина в тканях имеет примерно линейную корреляцию с концентрацией билирубина в сыворотке крови, результаты чрескожных измерений имеют широкую вариабельность, связанную с местом отбора пробы, цветом кожи, степенью недоношенности и скоростью изменения билирубина в плазме. Более того, чрескожная оценка не может быть предметом лабораторных схем оценки качества и не может использоваться для наблюдения за младенцами, проходящими фототерапию, поэтому ее основная роль заключается в замене простой визуальной оценки на неинвазивный скрининг младенцев, которым не требуется измерение билирубина в плазме [11].

Традиционные референтные интервалы общего билирубина в сыворотке или плазме обычно составляют от 0,2 до 1,0 мг / дл (3,4-17,1 мкмоль / л), тогда как для прямого (конъюгированного) билирубина 0,0–0,2 мг / дл (0,0–3,4 мкмоль / л) [12].

Кофеин-бензоат натрия, эффективный для усиления электросудорожной терапии

Кофеин-бензоат натрия (CSB) — это безопасный и эффективный усиливающий агент электросудорожной терапии (ЭСТ), поддерживающий эффективность на протяжении всего курса лечения, согласно исследованию, опубликованному в журнале Journal of ECT .

Это исследование было вызвано продолжающейся нехваткой инъекционных ЦСБ в США с 2011 по 2017 год.

Пациентам в Системе здравоохранения Университета Содружества Вирджинии вводили CSB на дому, чтобы увеличить скорость реакции от приступов до рекомендованного минимума 30 секунд во время ЭСТ. Взрослым пациентам, проходящим курс лечения ЭСТ, вводили 500 мг CSB (250 мг кофеина) внутривенно за 5 минут до электростимуляции, а позже, по усмотрению врача, дозу увеличивали с 375 до 500 мг кофеина.

Продолжить чтение

Среди 71 пациента в исследовании продолжительность приступа на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) увеличилась в среднем на 24,1 секунды при первом использовании CSB. Из общего числа пациентов 57,7% смогли достичь длительности приступа на ЭЭГ не менее 30 секунд. Между первым и последним сеансами CSB исследователи не обнаружили статистически значимых изменений продолжительности. Наблюдалось увеличение максимальной частоты сердечных сокращений на 6,3 ударов в минуту от периода до приема кофеина до начального сеанса кофеина, и не наблюдалось никаких значительных изменений в параметрах сердечно-сосудистой безопасности.

Ограничения этого исследования включают ретроспективный дизайн, участие одного центра ЭСТ, небольшой размер выборки, отсутствие контрольной группы, включение амбулаторных сеансов ЭСТ и неспособность контролировать параллельные психиатрические и связанные с ЭСТ лекарства.

Исследователи пришли к выводу, что их данные показывают, что «аптеки, оснащенные для этого должным образом, могут усугубить CSB в случае дефицита в стране, не нарушая ухода за пациентами».

Номер ссылки

Бозымский К.М., Поттер Т.Г., Венкатачалам В. и др.Кофеин-бензоат натрия для усиления электросудорожной терапии [опубликовано в Интернете 15 мая 2018 г.]. Журнал ECT. DOI: 10.1097 / YCT.0000000000000503

Темы:

Депрессия Расстройства настроения

Кофеин и кофеин бензоат натрия обладают солнцезащитным эффектом, усиливают апоптоз, вызванный ультрафиолетом B, и ингибируют индуцированный ультрафиолетом B канцерогенез кожи у мышей SKH-1 | Канцерогенез

Абстрактные

Местное применение кофеина-бензоата натрия (кофеина-SB) сразу после УФ-В-облучения мышей SKH-1 усиливало УФ-В-индуцированный апоптоз в 2–3 раза больше, чем после местного применения эквимолярного количества кофеина.Хотя местное применение кофеина-SB или кофеина усиливало апоптоз, вызванный УФ-В, оба вещества были неактивны на нормальной коже, не обработанной УФ-В. Местное применение кофеина-SB или кофеина (каждый из которых обладает свойствами абсорбции UVB) за 0,5 часа до облучения высокой дозой UVB уменьшало вызванное UVB образование димера тимина и солнечные ожоги (солнцезащитный эффект). Кофеин-SB был более активен, чем эквимолярное количество кофеина, в оказании солнцезащитного эффекта. В дополнительных исследованиях кофеин-SB сильно подавлял образование опухолей у «мышей с высоким риском», предварительно обработанных УФ-В, и у мышей с опухолями, а также подавлялся рост опухолей, индуцированных УФ-В.Кофеин-SB и кофеин являются первыми примерами соединений, которые обладают как солнцезащитным эффектом, так и усиливают апоптоз, вызванный УФ-В. Наши исследования показывают, что кофеин-SB и кофеин могут быть хорошими агентами для подавления образования рака кожи, вызванного солнечным светом.

Введение

В более ранних исследованиях мы продемонстрировали ингибирующий эффект перорального приема кофеина на образование незлокачественных и злокачественных опухолей кожи (кератоакантомы и плоскоклеточный рак), вызванных ультрафиолетом B (UVB), у бесшерстных мышей SKH-1 (1, 2 ).Механистические исследования показали, что пероральный прием кофеина за 2 недели до однократного облучения УФ-В усиливал индуцированное УФ-В увеличение апоптоза в эпидермисе мышей SKH-1 (3). Кроме того, местное применение кофеина сразу после однократного облучения УФ-В также усиливало индуцированный УФ-В апоптоз в эпидермисе (4). Пероральное введение или местное применение кофеина не влияло на апоптоз нормальной кожи, не обработанной УФ-В (3, 4).

В недавних исследованиях мы лечили мышей SKH-1 УФВ два раза в неделю в течение 20 недель.У этих мышей нет опухолей, но у них есть высокий риск развития опухолей в течение следующих нескольких месяцев («мыши высокого риска») (2). Пероральное введение кофеина этим «мышам высокого риска» ингибировало последующее образование опухолей кожи (2). Местное применение кофеина этим «мышам высокого риска» также подавляло онкогенез и избирательно увеличивало апоптоз в опухолях, но не в неопухолевых областях эпидермиса (5).

В настоящем исследовании мы изучили эффекты нескольких обычно используемых комплексов кофеина на апоптоз, вызванный УФ-В, и провели поиск комплексов, более активных, чем кофеин, в качестве стимуляторов апоптоза, вызванного УФ-В.Мы определили кофеин-бензоат натрия (кофеин-SB) как высокоактивный агент при применении сразу после облучения УФ-В.

Мы также исследовали эффект кофеина и кофеина-SB в качестве потенциальных солнцезащитных средств при применении перед УФ-облучением, и мы обнаружили, что местное применение кофеина или кофеина-SB перед УФ-облучением снижает образование УФ-B-индуцированных димеров тимина. Наши исследования определили кофеин и кофеин-SB как соединения, которые обладают как солнцезащитным эффектом, так и усиливают апоптоз, вызванный УФ-В.

Материалы и методы

Химические вещества и животные

Ацетон (степень чистоты для ВЭЖХ) и 10% забуференный фосфатом формалин были получены от Fisher Scientific (Спрингфилд, Нью-Джерси). Крем Dermabase был приобретен в Paddock Laboratories (Миннеаполис, Миннесота). Это моющаяся основа эмульсии масло-в-воде, которая содержит: очищенную воду, минеральное масло, вазелин, цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, лаурилсульфат натрия, изопропилпальмитат, имидазолидинилмочевину, метилпарабен и пропилпарабен.

Кофеин (чистота> 99%), бензоат натрия и никотинат кофеина были получены от Sigma Chemical (Сент-Луис, Миссури). Кофеин-SB, цитрат кофеина и трииодид кофеина были приобретены у MP Biomedicals (Аврора, Огайо).

Самок бесшерстных мышей SKH-1 (возраст 6–7 недель) были приобретены в лабораториях по разведению Charles River (Кингстон, штат Нью-Йорк), и животные содержались в нашем помещении для животных не менее 1 недели перед использованием. Мышам давали воду и диету Purina Laboratory Chow 5001 от Ralston Purina (Сент-Луис, Миссури) ad libitum , и их держали в режиме 12 часов света / 12 часов темноты.

Воздействие УФ-В на мышей и подготовка срезов кожи

Используемые УФ-лампы (FS72T12-UVB-HO; National Biological; Твинсбург, Огайо) излучали УФ-В (280–320 нм; 75–80% общей энергии) и УФА (320–375 нм; 20–25% общей энергии. ). Дозу УФ-В излучения определяли с помощью дозиметра УФ-В Spectra 305 (Дэвлин, Байран, Огайо). Излучение было дополнительно откалибровано с помощью исследовательского радиометра / фотометра модели IL-1700 (International Light, Небургпорт, Массачусетс).

Для исследований влияния кофеина или комплексов кофеина на апоптоз, вызванный УФ-В, самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель, 5 мышей в группе) местно вводили кофеин или комплекс кофеина сразу после однократного облучения с помощью UVB (30 мДж / см ²), и животные были умерщвлены через 6 часов.Наши предыдущие исследования показали, что 6–10 часов после воздействия УФ-В являются пиковым временем для образования клеток, вызывающих апоптотический солнечный ожог, вызванных УФ-В (3, 4).

Для исследований влияния кофеина или кофеина-SB на образование димера тимина, вызванное УФ-В, самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель, 5 мышей в группе) местно вводили 100 мг крема Dermabase, 4,8% кофеина. или 8,0% кофеина-SB в 100 мг крема Dermabase за 0,5 часа до однократного облучения УФВ (180 мДж / см ²). Животных умерщвляли непосредственно перед воздействием ультрафиолета B и при 0 ° C.5, 2, 6, 10, 16, 24 и 48 ч после УФБ.

Для исследований влияния кофеина или кофеина-SB на солнечные ожоги кожи, вызванные УФ-В, самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель; 5 мышей в группе) местно вводили 100 мг крема Dermabase, 4,8% кофеина. или 8,0% кофеин-SB в 100 мг крема Dermabase за 0,5 часа до УФВ (180 мДж / см ²), и эти обработки повторяли через 24 часа. Площадь (² мм) и интенсивность красного цвета (эритема) в поражениях кожи, вызванных УФ-В, оценивались через 5 дней после первой обработки УФ-В.Индекс поражения солнечным ожогом рассчитывали как площадь поражения, умноженную на произвольную интенсивность: 0 — нет поражения; 1, едва заметное красное поражение; 2 — умеренное красное поражение; и 3 — ярко-красное поражение.

Образцы кожи длиной около 2 см и шириной 0,5 см были взяты из середины спины, прикреплены скобами к пластиковому листу и помещены в 10% забуференный фосфатом формалин при 4 ° C на 18–24 часа. Затем образцы кожи обезвоживали в возрастающих концентрациях этанола (80, 95 и 100%), очищали ксилолом и заливали в Paraplast (Oxford Labware, Сент-Луис, Миссури).Были сделаны серийные срезы кожи толщиной 4 мкм, содержащие эпидермис и дерму, депарафинизированные, регидратированные водой и использованные для регулярного гематоксилин-эозинового (H&E) или иммуногистохимического окрашивания.

Для исследований по профилактике рака самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали УФB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, после чего лечение УФB прекращалось. Этих мышей без опухолей с высоким риском развития опухолей кожи («мыши с высоким риском») были рандомизированы и разделены на пять групп (30 мышей / группа).Каждую группу лечили местно на спине с использованием 100 мг крема Dermabase, кофеина (1,2 или 3,6%) в креме Dermabase или эквимолярного количества кофеина-SB (2,0 или 6,0%) в креме Dermabase один раз в день, 5 дней в неделю. на 17 недель. Опухоли на обработанных участках мышей подсчитывали каждые 2 недели. Всех мышей умерщвляли через 2 часа после последнего применения кофеина или кофеина-SB, и все опухоли были взяты и охарактеризованы гистологическим исследованием.

Для исследований по лечению мышей с опухолями самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали УФB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и облучение УФB прекращали.У этих мышей опухоли кожи развивались постепенно, и через 13 недель после прекращения воздействия УФВ мышей с опухолями кожи поровну разделили на две группы (20 мышей / группу) в соответствии с массой тела, количеством опухолей на мышь и объемом опухоли на мышь. Одной группе мышей местно вводили 100 мг крема Dermabase, а другой группе мышей вводили 4% кофеин-SB в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 8 недель. Количество и размер опухолей у животных регистрировали каждые 2 недели. Всех мышей умерщвляли через 8 недель лечения кремом Dermabase или кофеином-SB в креме Dermabase.

Для гистопатологического исследования животных умерщвляли и отбирали спинную шкуру, чтобы включить каждую из грубо наблюдаемых масс на обработанных участках мышей. Кожи были прикреплены скобами к пластиковому листу и помещены в 10% забуференный фосфатом формалин при 4 ° C на 24 часа. Затем образцы кожи обезвоживались этанолом в возрастающих концентрациях, очищались ксилолом и заливались парапластом. Были сделаны срезы кожи толщиной 4 мкм, депарафинизированы, регидратированы водой и использованы для регулярного окрашивания H&E.Подсчет и характеристика всех опухолей проводились вслепую по отношению к группе лечения, как описано ранее (2, 6).

Измерение апоптозных клеток солнечного ожога

Идентификация апоптотических клеток эпидермиса, вызывающих солнечные ожоги, была морфологически основана на сокращении клеточной мембраны и ядерной конденсации кератиноцитов, связанных с фрагментацией клеток (7, 8). Более ранние исследования показали, что солнечные ожоги действительно являются апоптозными клетками (9).Клетки апоптического солнечного ожога были идентифицированы в эпидермисе по их сильно эозинофильной цитоплазме и небольшим плотным ядрам, которые наблюдались на гистологических срезах кожи, окрашенных H и E, при 400-кратном увеличении с использованием светового микроскопа. Процент клеток апоптического солнечного ожога в эпидермисе (базальный и супрабазальный слои) рассчитывали из числа этих клеток на 100 клеток, отсчитываемых от всей длины эпидермиса 20 мм для каждого участка кожи.

Определение димера тимина in situ

Димеры тимина в эпидермальных клетках были обнаружены меченным пероксидазой хрена (HRP) моноклональным антителом к димеру тимина (KAMIYA Biomedical Company, Сиэтл, Вашингтон) и визуализированы с использованием стрептавидин-пероксидазы и 3,3′-диаминобензидина, окрашивающего димер тимина. содержащие ядра темно-коричневого цвета, как мы описали ранее (8).Вкратце, эндогенную пероксидазу блокировали путем инкубации срезов в 3% перекиси водорода в метаноле в течение 10 минут. Затем слайды инкубировали с 0,125% трипсином в течение 10 минут при 37 ° C. После ополаскивания в деионизированной воде срезы тканей инкубировали с 1 н. HCl в течение 30 мин. с последующей инкубацией с козьей сывороткой в течение 10 мин. Срезы покрывали мышиным моноклональным антителом к димеру тимина в течение 90 мин. а затем инкубировали с раствором конъюгированного стрептавидина в течение 5 мин при 37 ° C. Развитие цвета достигалось инкубацией в течение 5 мин с раствором субстрата, содержащим 0.02% тетрагидрохлорида 3,3′-диаминобензидина и 0,02% перекиси водорода. Слайды контрастировали гематоксилином Майера (Sigma Chemical), очищали ксилолом, закрывали покровным стеклом и оценивали под световым микроскопом. Процент положительных по димеру тимина клеток в эпидермисе для каждой мыши рассчитывали из числа окрашенных положительных по димеру тимина клеток на 100 клеток, отсчитываемых от всей длины эпидермиса 20 мм для каждого среза кожи.

Измерение размера опухоли

Объем опухоли определяли путем измерения трехмерного размера (высоты, длины и ширины) каждой массы.Среднее значение трех измерений использовалось в качестве диаметра. Был определен радиус ( r ) и рассчитан объем по формуле: Объем = 4π r ³/3 (5).

Статистический анализ

Тест Стьюдента t использовался для простого сравнения двух групп. Модель дисперсионного анализа (ANOVA) с поправкой Даннета использовалась для сравнения нескольких групп лечения с общей контрольной группой.

Площадь под кривой (AUC) использовалась для сравнения переменных ответа во времени между группами лечения и значений пикового ответа во времени между группами лечения.Ответы представляли собой процент клеток, подвергшихся апоптотическому солнечному ожогу, процент клеток, положительных по димеру тимина, и соотношение этих двух процентов. Тест на разницу AUC между двумя группами лечения был основан на методе Бейлера (10), с помощью которого для оценки AUC использовалось правило трапеций. Время пика ответа оценивали по времени, когда наблюдаемый средний ответ был максимальным. Модель ANOVA использовалась для сравнения пиковых ответов среди трех групп лечения. Если различия между тремя группами лечения были значительными, попарные сравнения между двумя группами проводились с использованием поправки на множественность Тьюки.Все тесты проводились на уровне значимости 5%. При использовании поправки Бонферрони попарные сравнения AUC трех групп были значимыми на уровне 5%, когда значение P было <0,0167 (= 0,05 / 3).

Результаты

Влияние местного применения кофеина или комплексов кофеина сразу после облучения ультрафиолетом B на вызванное ультрафиолетом B увеличение количества клеток эпоптозного солнечного ожога в эпидермисе у мышей SKH-1

В более ранних исследованиях мы обнаружили, что местное применение кофеина сразу после облучения UVB стимулировало апоптоз, вызванный UVB, и время пика образования апоптозных клеток, вызванных UVB, составляет 6–10 часов после воздействия UVB (4).В настоящем исследовании мы обнаружили, что местное применение определенных комплексов кофеина сразу после облучения УФВ было более активным, чем нанесение кофеина, в стимуляции апоптоза, вызванного УФВ, в эпидермисе (рис. 1). Местные аппликации кофеина (6,2 мкмоль) в смеси 90% ацетона / 10% воды сразу после облучения UVB и через 30 и 120 минут спустя стимулировали апоптоз, вызванный UVB, на 148% через 6 часов после UVB, тогда как аппликации эквимолярных количеств кофеина-SB, кофеина трийодид или цитрат кофеина усиливали апоптоз, вызванный УФ-В, на 434, 287 и 271% соответственно (рис. 1).Никотинат кофеина был несколько менее активен, чем кофеин. В отдельном эксперименте растворение кофеина и бензоата натрия в смеси 90% ацетона / 10% воды привело к получению раствора, который был менее активен, чем кофеин-SB, и имел примерно такую же активность, как кофеин, в усилении апоптоза, вызванного УФ-В (данные не представлены).

Рис. 1

Влияние местного применения кофеина или различных комплексов кофеина сразу после облучения UVB на вызванное UVB увеличение апоптоза в эпидермисе мышей SKH-1.Самок мышей SKH-1 (5 мышей / группа) подвергали воздействию УФ-В (30 мДж / см ²) один раз с последующей обработкой кофеином, кофеином-SB, трийодидом кофеина (Caf. Triiodide), цитратом кофеина (Caf. Citrate). ) или никотинат кофеина (Caf. Nicotinate) (6,2 мкмоль в 100 мкл 90% ацетона / 10% воды), а еще два применения были через 0,5 и 2 часа после УФВ. Мышей умерщвляли через 6 часов после УФ-В и морфологически определяли апоптотические солнечные ожоги эпидермиса. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Рис. 1

Влияние местного применения кофеина или различных комплексов кофеина сразу после облучения UVB на вызванное UVB увеличение апоптоза в эпидермисе мышей SKH-1. Самок мышей SKH-1 (5 мышей / группа) подвергали воздействию УФ-В (30 мДж / см ²) один раз с последующей обработкой кофеином, кофеином-SB, трийодидом кофеина (Caf. Triiodide), цитратом кофеина (Caf. Citrate). ) или никотинат кофеина (каф. Nicotinate) (6,2 мкмоль в 100 мкл 90% ацетона / 10% воды), а еще два применения были при 0.5 и 2 ч после УФБ. Мышей умерщвляли через 6 часов после УФ-В и морфологически определяли апоптотические солнечные ожоги эпидермиса. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

В дополнительных исследованиях мы обнаружили, что однократное местное применение кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase (эмульсия масло-в-воде, используемая для людей) было более эффективным, чем нанесение в растворе 90% ацетона / 10% воды для усиление апоптоза, вызванного УФ-В (данные не представлены). Мы приготовили кофеин различной концентрации (0.6, 1,2, 2,4, 3,6 или 4,8%) и эквимолярных концентраций кофеина-SB (1,0, 2,0, 4,0, 6,0 или 8,0%) в креме Dermabase. Однократное местное нанесение 100 мг крема Dermabase, содержащего кофеин или кофеин-SB, на кожу мышей SKH-1 сразу после УФ-В, сильно усиливало индуцированный УФ-В апоптоз в эпидермисе, тогда как один крем Dermabase был неактивным (рис. 2). Кофеин-SB был в 2-3 раза более активен, чем кофеин, в стимуляции апоптоза, вызванного УФ-В (рис. 2).

Фиг.2

Дозозависимый эффект местного применения кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase сразу после УФ-В-облучения на УФ-В-индуцированный апоптоз в эпидермисе мышей SKH-1. Самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель, 5 мышей в группе) один раз местно вводили ( A ) 100 мг крема Dermabase на мышь, содержащего 3,1, 6,2, 12,4, 18,6 или 24,8 мкмоль кофеина (0,6-4,8 мкмоль). %) или ( B ) 100 мг крема Dermabase, содержащего эквимолярные количества кофеина-SB (1.0–8,0%) сразу после облучения 30 мДж / см ² UVB. Контрольных животных либо не лечили, либо лечили только кремом Dermabase (DC) сразу после облучения 30 мДж / см ² UVB. Все животные были умерщвлены через 6 ч после УФВ. Морфологически определяли апоптотические солнечные ожоги эпидермиса. У животных, не подвергавшихся воздействию УФ-В, в эпидермисе было 0,01 ± 0,01% апоптотических клеток. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Фиг.2

Эффекты местного применения кофеина или кофеина-SB 0.За 5 ч до облучения УФВ, об УФВ-индуцированном образовании димера тимина и апоптотических клетках солнечного ожога в эпидермисе мышей SKH-1

Образование димера тимина

Поскольку наши УФ-лампы излучают свет преимущественно в диапазоне от 280 до 320 нм (см. Раздел «Материалы и методы»), а кофеин и кофеин-SB имеют заметное поглощение УФ-В излучения в диапазоне от 260 до 300 нм (с пиком на ∼273 нм), мы изучили временную динамику. о влиянии предварительной обработки кофеином или кофеином-SB на УФB-индуцированное образование димера тимина в эпидермисе.В этом исследовании самок мышей SKH-1 местно лечили 100 мг крема Dermabase, 4,8% кофеина (24,8 мкмоль) или 8,0% кофеина-SB (24,8 мкмоль) в креме Dermabase за 0,5 часа до однократного облучения УФB (180 мДж / см ²). Животных умерщвляли непосредственно перед воздействием УФ-В излучения и через 0,5, 2, 6, 10, 16, 24 и 48 ч после УФ-В. Положительные по димеру тимина клетки в эпидермисе были обнаружены иммуногистохимическим методом. Результаты показали сильный ингибирующий эффект предварительной обработки мышей кофеином или кофеином-SB на индуцированное УФB образование димера тимина в каждом временном интервале после облучения УФB (рис. 3A).

Рис. 3

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 ч до УФ-излучения на УФ-В-индуцированное образование димеров тимина и апоптотических клеток в эпидермисе мышей SKH-1. Самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) местно вводили 100 мг крема Dermabase или 4,8% кофеина или 8,0% кофеина-SB в креме Dermabase за 0,5 часа до однократного облучения УФB (180 мДж / см ^2).). Животных умерщвляли незадолго до или в 0.5, 2, 6, 10, 16, 24 или 48 часов после УФБ. ( A ) клетки, положительные по димеру тимина, и ( B ) клетки, вызывающие апоптотический солнечный ожог. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Рис. 3

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 ч до УФ-излучения на УФ-В-индуцированное образование димеров тимина и апоптотических клеток в эпидермисе мышей SKH-1. Самкам мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) местно вводили 100 мг крема Dermabase или 4 препарата.8% кофеина или 8,0% кофеина-SB в креме Dermabase за 0,5 часа до однократного облучения UVB (180 мДж / см ²). Животных умерщвляли непосредственно перед или через 0,5, 2, 6, 10, 16, 24 или 48 ч после УФВ. ( A ) клетки, положительные по димеру тимина, и ( B ) клетки, вызывающие апоптотический солнечный ожог. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Значения площади под кривой (AUC) для процента положительных по димеру тимина клеток × ч (0 → 48 ч) после UVB-облучения в контрольных группах крема Dermabase, кофеина и кофеина-SB составили 1982 ± 225, 673 ± 71 и 413 ± 41 (среднее ± стандартная ошибка) соответственно.AUC (0 → 48 ч) для группы крема Dermabase значительно отличалась от AUC для групп кофеина или кофеина-SB ( P <0,0001). Разница в AUC между группами кофеина и кофеина-SB также была значительной ( P = 0,0016). Местное применение кофеина или кофеина-SB за 0,5 ч до воздействия УФ-В снижает AUC (0 → 48 ч) для положительных по димеру тимина клеток на 66 и 79% соответственно. Интересно, что пиковые значения для положительных по димеру тимина клеток для контрольных групп крема Dermabase, кофеина и кофеина-SB приходятся на 0.5, 2 и 6 ч соответственно (рис. 3А).

Апоптотические клетки от солнечных ожогов

Предварительная обработка мышей SKH-1 кофеином или кофеином-SB за 0,5 ч до облучения УФ-В увеличивала процент клеток, подвергшихся апоптотическому солнечному ожогу через 6 ч после облучения УФ-В (по сравнению с обработкой носителем и УФ-В), даже несмотря на то, что уровень димера тимина был снижен (рис. 3Б). Этого не наблюдалось в более поздние промежутки времени (рис. 3В). Значения AUC (от 0 до 48 часов после УФВ) для отношения процент клеток, подвергшихся апоптотическому солнечному ожогу / процент положительных по димеру тимина клеток, для контрольных кремов Dermabase, групп с кофеином и кофеином-SB составляли 62.0 ± 10,8, 83,0 ± 14,7 и 123,5 ± 20,0 (среднее ± стандартная ошибка), соответственно, что указывает на то, что предварительная обработка кофеином или кофеином-SB увеличивала соотношение апоптотических клеток солнечного ожога / положительных по димеру тимина клеток на 34 и 99%, соответственно. Отношение AUC (0 → 48 ч) для группы крема Dermabase значительно отличалось от отношения AUC для группы кофеин-SB ( P = 0,0068). Исследование соотношений апоптотических клеток солнечного ожога / димер-позитивных клеток тимина между 0,5 и 10 часами после УФВ (время до и во время максимальной реакции апоптоза) показало, что предварительная обработка мышей кофеином или кофеином-SB увеличивала эти отношения более чем на 100% при каждый изучаемый интервал времени.В целом, данные свидетельствуют о том, что предварительная обработка мышей кофеином или кофеином-SB за 0,5 часа до облучения УФВ оказывает сильное солнцезащитное действие, а также усиливает апоптоз при корректировке на димеры тимина.

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 часа до УФ-В облучения на УФ-В-индуцированные солнечные ожоги кожных поражений в эпидермисе мышей SKH-1

В отдельном исследовании мы предварительно лечили мышей местно кремом Dermabase 100 мг или 4,8% кофеином или 8.0% кофеин-SB (эквимолярное количество кофеина) в креме Dermabase за 0,5 часа до высокой дозы UVB (180 мДж / см ²) в течение двух дней подряд, а поражения кожи после солнечного ожога оценивали через 5 дней после первой обработки UVB . Результаты показали, что предварительная обработка мышей кофеином подавляла вызванное УФ-В излучением образование «кожных солнечных ожогов» на 54% по сравнению с контрольным кремом Dermabase и что предварительная обработка эквимолярным количеством кофеина-SB оказывала еще более сильное ингибирующее действие (83 % ингибирования, фиг. 4) по сравнению с контрольным кремом-носителем Dermabase.Гистологические исследования показали, что местное нанесение кофеина или кофеина-SB за 0,5 ч до каждого облучения УФB оказывает сильное ингибирующее действие на вызванную УФB гипертрофию эпидермиса и другие вызванные УФB изменениями, наблюдаемые через 5 дней после первого облучения УФB ( данные не представлены). Результаты наших исследований показали, что предварительная обработка мышей кофеином или кофеином-SB оказывала сильное защитное действие на солнечные ожоги, вызванные УФ-В.

Фиг.4

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 часа до УФ-В облучения на УФ-В-индуцированные солнечные ожоги кожных поражений Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель; 5 мышей / группа) местно лечили дермабазой в дозе 100 мг. крем или с 4,8% кофеина или 8,0% кофеина-SB в креме Dermabase за 0,5 часа до УФВ (180 мДж / см ²), и эти обработки повторяли через 24 часа. Площадь (² мм) и интенсивность красного цвета в поражениях кожи, вызванных УФ-В, оценивались через 5 дней после первой обработки УФ-В.Индекс поражения солнечным ожогом рассчитывали как площадь поражения (² мм), умноженную на произвольную интенсивность: 0 — нет поражения; 1, едва заметное красное поражение; 2 — умеренное красное поражение; и 3 — ярко-красное поражение. Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Рис. 4

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 часа до УФ-В облучения на УФ-В-индуцированные солнечные ожоги кожные поражения Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель; 5 мышей / группа) лечили местно с кремом Dermabase 100 мг или 4.8% кофеина или 8,0% кофеина-SB в креме Dermabase за 0,5 часа до UVB (180 мДж / см ²), и эти процедуры были повторены через 24 часа. Площадь (² мм) и интенсивность красного цвета в поражениях кожи, вызванных УФ-В, оценивались через 5 дней после первой обработки УФ-В. Индекс поражения солнечным ожогом рассчитывали как площадь поражения (² мм), умноженную на произвольную интенсивность: 0 — нет поражения; 1, едва заметное красное поражение; 2 — умеренное красное поражение; и 3 — ярко-красное поражение.Каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для пяти мышей.

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB на образование УФ-В-индуцированных опухолей кожи у мышей SKH-1, ранее получавших УФ-В в течение 20 недель («мыши с высоким риском»)

Мышей

SKH-1 облучали UVB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и лечение UVB прекращали. Этих мышей без опухолей с высоким риском развития папиллом, кератоакантом и плоскоклеточных карцином в течение следующих нескольких месяцев при отсутствии дальнейшего лечения UVB («мыши высокого риска») были рандомизированы и разделены на пять групп (30 мышей / группа).Каждую группу лечили местно на спине с помощью 100 мг крема Dermabase или кофеина (1,2 или 3,6%) в креме Dermabase или эквимолярного количества кофеина-SB (2,0 или 6,0%) в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю. на 17 недель. Опухоли на обработанных участках мышей подсчитывали каждые 2 недели, и все опухоли характеризовали гистологическим исследованием.

Результаты показали, что, хотя аналогичная химиопрофилактическая активность наблюдалась, когда «мышей высокого риска» лечили низкой дозой кофеина или эквимолярной дозой кофеина-SB (рис. 5A – C), кофеин-SB был больше активен, чем кофеин, когда использовалась высокая эквимолярная доза (рис. 5D – F).

Рис. 5

Ингибирующий эффект местного применения кофеина или кофеина-SB на образование кожных опухолей у «мышей SKH-1 высокого риска», ранее получавших УФВ. Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали УФB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и этих мышей без опухолей с высоким риском развития кожных опухолей лечили местно 100 мг крема Dermabase с кофеином (CF: 1,2 или 3,6%) или с эквимолярным количеством кофеина-SB (CSB: 2.0 или 6,0%) в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 17 недель. Опухоли на обработанных участках мышей подсчитывали каждые 2 недели. Все мыши были умерщвлены через 2 часа после последнего применения кофеина или кофеина-SB, и все опухоли были взяты и охарактеризованы гистологическим исследованием. Каждое значение представляет собой среднее значение ± SE.

Рис. 5

Ингибирующий эффект местного применения кофеина или кофеина-SB на образование кожных опухолей у «мышей SKH-1 высокого риска», ранее получавших УФВ.Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали УФB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и этих мышей без опухолей с высоким риском развития кожных опухолей лечили местно 100 мг крема Dermabase с кофеином (CF: 1,2 или 3,6%) или с эквимолярным количеством кофеина-SB (CSB: 2,0 или 6,0%) в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 17 недель. Опухоли на обработанных участках мышей подсчитывали каждые 2 недели. Все мыши были умерщвлены через 2 часа после последнего применения кофеина или кофеина-SB, и все опухоли были взяты и охарактеризованы гистологическим исследованием.Каждое значение представляет собой среднее значение ± SE.

Гистологическое исследование всех опухолей мышей, получавших высокую дозу кофеина (3,6%) или эквимолярную высокую дозу кофеина-SB (6,0%), показало, что количество плоскоклеточных карцином на мышь уменьшилось на 77 и 88 % соответственно, а количество незлокачественных опухолей (папилломы + кератоакантомы) на мышь уменьшилось на 56 и 75% соответственно. Местное применение 6,0% кофеина-SB ингибировало на 76% общее количество опухолей на мышь (как злокачественных, так и незлокачественных опухолей), и этот эффект значительно больше, чем эффект для 3.Группа с 6% кофеином (ингибирование 57%, P <0,05) (Таблица I). Местное применение 3,6% кофеина в креме Dermabase уменьшило объем плоскоклеточного рака на мышь на 97%, а объем незлокачественных опухолей на мышь уменьшился на 81%. Местное применение эквимолярной концентрации 6,0% кофеина-SB уменьшало объем плоскоклеточных карцином на мышь на 93%, а объем незлокачественных опухолей на мышь уменьшался на 88% (Таблица II). В заключение, результаты нашего исследования показывают, что местное применение кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase «мышам с высоким риском», ранее подвергавшимся воздействию УФ-В, заметно ингибировало образование и уменьшало размер как злокачественных, так и доброкачественных опухолей кожи.

Таблица I

Ингибирующий эффект местного применения кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase на образование опухолей кожи у «мышей высокого риска SKH-1», ранее получавших UVB

3,6%

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы .		Кератоакантомы .		Всего доброкачественных опухолей .		Плоскоклеточный рак .		Тотальные опухоли .
.	.	.		.		.		.		.
.	.	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	опухолей на мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .
Dermabase	28	7	0.11 ± 0,08	96	11,36 ± 1,37	96	11,46 ± 1,39	50	0,93 ± 0,22	96	12,39 ± 1,53
3,6%
57)	0,07 ± 0,07 (-36)	86 (-10)	5,00 ± 0,92 ^a (-56)	86 (-10)	5,07 ± 0,93 ^a (-56)	17 ^a (−66)	0.21 ± 0,09 ^a (−77)	86 (−10)	5,28 ± 0,93 ^a (−57)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	0,00 ± 0,00 (-100)	74 ^б (-23)	2,89 ± 0,64 ^{а, в} (-75)	74 ^б (-23)	2,89 ± 0,64 ^{а, в} (−75)	11 ^a (−78)	0,11 ± 0,06 ^a (−88)	74 ^b (−23)	3.00 ± 0,69 ^a (−76)

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы .		Кератоакантомы .		Всего доброкачественных опухолей .		Плоскоклеточный рак .		Тотальные опухоли .
.	.	.		.		.		.		.
.	.	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	опухолей на мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .
Dermabase	28	7	0,11 ± 0,08	96	11,36 ± 1,37	96	11.46 ± 1,39	50	0,93 ± 0,22	96	12,39 ± 1,53
3,6% кофеин	29	3 (−57)	0,07 ± 0,07 (−36) 86 (−36)	10)	5,00 ± 0,92 ^a (−56)	86 (−10)	5,07 ± 0,93 ^a (−56)	17 ^a (−66)	0,21 ± 0,09 ^a (−77)	86 (−10)	5,28 ± 0,93 ^a (−57)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	0.00 ± 0,00 (−100)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0,64 ^{а, в} (−75)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0,64 ^{а, в} (−75)	11 ^a (−78)	0,11 ± 0,06 ^a (−88)	74 ^b (−23)	3,00 ± 0,69 ^a (−76)

Таблица I

Ингибирующее действие местного применения кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase на образование опухолей кожи у мышей SKH-1 с высоким риском, ранее получавших лечение UVB

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы .		Кератоакантомы .		Всего доброкачественных опухолей .		Плоскоклеточный рак .		Тотальные опухоли .
.	.	.		.		.		.		.
.	.	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	опухолей на мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .
Dermabase	28	7	0,11 ± 0,08	96	11,36 ± 1,37	96	11,46 ± 1,39 96 362	12361
3,6% кофеин	29	3 (-57)	0.07 ± 0,07 (−36)	86 (−10)	5,00 ± 0,92 ^a (−56)	86 (−10)	5,07 ± 0,93 ^a (−56)	17 ^a (−66)	0,21 ± 0,09 ^a (−77)	86 (−10)	5,28 ± 0,93 ^a (−57)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	0,00 ± 0,00 (−100)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0.64 ^{a, c} (−75)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0,64 ^{a, c} (−75)	11 ^a (−78)	0,11 ± 0,06 ^a (−88)	74 ^b (−23)	3,00 ± 0,69 ^a (−76)

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы .		Кератоакантомы .		Всего доброкачественных опухолей .		Плоскоклеточный рак .		Тотальные опухоли .
.	.	.		.		.		.		.
.	.	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	опухолей на мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .	Процент мышей с опухолями .	Опухоли / мышь .
Dermabase	28	7	0,11 ± 0,08	96	11,36 ± 1,37	96	11,46 ± 1,39 96 363 0,9362
3,6% кофеина	29	3 (−57)	0,07 ± 0,07 (−36)	86 (−10)	5,00 ± 0,92 ^a (−56)	86 (- 10)	5.07 ± 0,93 ^a (−56)	17 ^a (−66)	0,21 ± 0,09 ^a (−77)	86 (−10)	5,28 ± 0,93 ^a (−57 )
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	0,00 ± 0,00 (−100)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0,64 ^{a, c} ( −75)	74 ^b (−23)	2,89 ± 0,64 ^{a, c} (−75)	11 ^a (−78)	0.11 ± 0,06 ^a (−88)	74 ^b (−23)	3,00 ± 0,69 ^a (−76)

Таблица II

Ингибирующий эффект местного применения кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase на рост опухолей у «мышей высокого риска SKH-1», ранее получавших UVB

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Кератоакантомы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего доброкачественных опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Плоскоклеточный рак (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .
Dermabase	28	3,1 ± 2,8	48.9 ± 10,6	52,0 ± 11,9	68,0 ± 24,5	120,0 ± 33,0
3,6% кофеин	29	0,9 ± 0,9 (−71)	9,1 ± 2,2 ^a (−81)	10,0 ± 2,6 ^a (−81)	2,2 ± 1,3 ^a (−97)	12,3 ± 2,7 ^a (−90)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	6,2 ± 3,9 ^a (−87)	6.2 ± 3,9 ^a (−88)	4,7 ± 2,8 ^a (−93)	10,9 ± 4,7 ^a (−91)

3,6% (−71)

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Кератоакантомы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего доброкачественных опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Плоскоклеточный рак (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .
Dermabase	28	3,1 ± 2,8	48,9 ± 10,6	52,0 ± 11,9	68,0 ± 24,5	120,0 ± 33,0
3,62
9,1 ± 2.2 ^a (−81)	10,0 ± 2,6 ^a (−81)	2,2 ± 1,3 ^a (−97)	12,3 ± 2,7 ^a (−90)
6% Caffeine-SB	27	0 (-100)	6,2 ± 3,9 ^a (-87)	6,2 ± 3,9 ^a (-88)	4,7 ± 2,8 ^a (-93)	10,9 ± 4,7 ^a (-91)

Таблица II

Ингибирующий эффект местного применения кофеина или кофеина-SB в креме Dermabase на рост опухолей у мышей «высокого риска SKH-1» ранее обработанные UVB

3,6% (−71)

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Кератоакантомы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего доброкачественных опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Плоскоклеточный рак (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .
Dermabase	28	3,1 ± 2,8	48,9 ± 10,6	52,0 ± 11,9	68,0 ± 24,5	120,0 ± 33,0
3,62
9,1 ± 2,2 ^a (−81)	10,0 ± 2,6 ^a (−81)	2,2 ± 1,3 ^a (−97)	12,3 ± 2,7 ^a (- 90)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	6.2 ± 3,9 ^a (−87)	6,2 ± 3,9 ^a (−88)	4,7 ± 2,8 ^a (−93)	10,9 ± 4,7 ^a (−91)

Лечение .	Кол-во мышей .	Плоскоклеточные папилломы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Кератоакантомы (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего доброкачественных опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Плоскоклеточный рак (объем опухоли / мышь) (мм ³) .	Всего опухолей (объем опухоли / мышь) (мм ³) .
Dermabase	28	3,1 ± 2,8	48,9 ± 10,6	52,0 ± 11,9	68,0 ± 24,5	120,0 ± 33,0
3.6% кофеин	29	0,9 ± 0,9 (-71)	9,1 ± 2,2 ^a (-81)	10,0 ± 2,6 ^a (-81)	2,2 ± 1,3 ^a (-97 )	12,3 ± 2,7 ^a (−90)
6% Caffeine-SB	27	0 (−100)	6,2 ± 3,9 ^a (−87)	6,2 ± 3,9 ^a (-88)	4,7 ± 2,8 ^a (-93)	10,9 ± 4.7 ^a (-91)

Влияние местного применения кофеина-SB на рост UVB-индуцированных опухолей кожи у несущих опухоль мышей SKH-1

В пилотном исследовании самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали УФ-В (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, после чего облучение УФ-В было остановлено. У этих мышей опухоли кожи развивались постепенно, и через 13 недель после последнего облучения УФВ мышей с опухолями кожи поровну разделили на две группы (20 мышей / группу с равным количеством опухолей на мышь и общим объемом опухоли на мышь).Одну группу мышей лечили местно 100 мг крема Dermabase, а другую группу мышей лечили 4% кофеином-SB в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 8 недель. Количество и размер опухолей регистрировали каждые 2 недели, и всех мышей умерщвляли после 8 недель лечения. Результаты показали, что местное применение кофеина-SB в креме Dermabase ингибировало образование новых опухолей на 45%, а увеличение размера опухоли на мышь ингибировалось на 65% (Фиг.6).

Рис. 6

Влияние местного применения кофеина-SB на рост UVB-индуцированных опухолей кожи у несущих опухоль мышей SKH-1. Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали UVB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и облучение UVB прекращали. У этих мышей опухоли кожи развивались постепенно, и через 13 недель после прекращения воздействия УФВ мышей с опухолями кожи поровну разделили на две группы в соответствии с количеством опухолей, объемом опухоли и массой тела (20 мышей на группу).Одну группу мышей лечили местно только кремом Dermabase 100 мг, а другую группу мышей лечили местно 4% кофеином-SB в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 8 недель. Количество ( A ) и размер опухолей ( B ) регистрировали каждые 2 недели. Мышей умерщвляли после 8 недель лечения. Каждое значение представляет собой среднее значение ± SE.

Рис. 6

Влияние местного применения кофеина-SB на рост UVB-индуцированных опухолей кожи у несущих опухоль мышей SKH-1.Самок мышей SKH-1 (возраст 7-8 недель) облучали UVB (30 мДж / см ²) два раза в неделю в течение 20 недель, и облучение UVB прекращали. У этих мышей опухоли кожи развивались постепенно, и через 13 недель после прекращения воздействия УФВ мышей с опухолями кожи поровну разделили на две группы в соответствии с количеством опухолей, объемом опухоли и массой тела (20 мышей на группу). Одну группу мышей лечили местно только кремом Dermabase 100 мг, а другую группу мышей лечили местно 4% кофеином-SB в креме Dermabase один раз в день 5 дней в неделю в течение 8 недель.Количество ( A ) и размер опухолей ( B ) регистрировали каждые 2 недели. Мышей умерщвляли после 8 недель лечения. Каждое значение представляет собой среднее значение ± SE.

Обсуждение

Более 30 лет назад Zajdela и Latarjet (11) обнаружили ингибирующий эффект местного применения кофеина на индуцированный UVB туморогенез у мышей, и они предоставили доказательства того, что кофеин ингибирует вызванный UVB канцерогенез с помощью цАМФ-независимого механизма. (12).В более поздних исследованиях мы продемонстрировали ингибирующий эффект перорального кофеина на вызванный UVB канцерогенез, когда кофеин вводили во время курса лечения UVB (1) или у мышей, предварительно обработанных UVB, после прекращения UVB (2). В дополнительных исследованиях мы продемонстрировали, что местное применение кофеина сразу после однократного облучения мышей SKH-1 УФ-В усиливает УФ-В-индуцированный апоптоз эпидермиса (4). В настоящем исследовании мы обнаружили, что местное применение кофеина-SB сразу после воздействия УФ-В было в 2-3 раза более эффективным, чем кофеин, в отношении усиления апоптоза, вызванного УФ-В, а цитрат кофеина также был более активным, чем кофеин.Неизвестно, была ли повышенная активность комплексов кофеина результатом повышенной абсорбции кофеина эпидермальными клетками или сильной внутренней биологической активности этих комплексов. Интересно, что внутривенные инъекции кофеина-SB использовались для лечения головных болей у пациентов, получавших спинальную анестезию (13), а кофеин-SB также использовался для лечения угнетения дыхания, связанного с передозировками депрессантов центральной нервной системы или дыхательная недостаточность из-за поражения электрическим током (13).Цитрат кофеина использовался в основном для лечения идиопатической головной боли и для краткосрочного лечения апноэ у недоношенных детей (14).

Поскольку и кофеин, и кофеин-SB поглощают УФB-свет, мы исследовали возможность того, что эти соединения обладают солнцезащитным действием. Действительно, нанесение обоих соединений перед облучением UVB ингибировало вызванное UVB образование димеров тимина в ДНК, и эти обработки также ингибировали образование вызванных UVB солнечных ожогов. Данные, описанные в настоящем отчете, а также в наших более ранних отчетах (3–5), предполагают, что и кофеин, и кофеин-SB ингибируют вызванный UVB канцерогенез, действуя как солнцезащитный крем (уменьшая повреждение ДНК), так и улучшая апоптоз в поврежденных ДНК клетках.Насколько нам известно, кофеин и кофеин-SB являются первыми примерами веществ, которые обладают как солнцезащитным эффектом, так и усиливают апоптоз, вызванный УФ-В. Хотя местное применение кофеина или кофеина-SB за 0,5 ч до УФ-В облучения заметно снизило уровень димеров тимина в ДНК во всех временных интервалах после УФ-В облучения, мы неожиданно наблюдали постепенное повышение уровня димеров тимина в ДНК между 0,5. –6 часов после УФВ в группах кофеина и кофеина-SB (рис. 3А).Время пика уровня эпидермальных димеров тимина для контрольных животных, получавших кофеин и кофеин SB, составляло 0,5, 2 и 6 ч после воздействия УФВ соответственно. Причина этого эффекта неизвестна, но он может быть связан с ингибирующим действием кофеина и кофеина-SB на репарацию димеров тимина в ДНК. Способность кофеина подавлять репарацию ДНК в культивируемых клетках хорошо известна (15-17), но его влияние на репарацию ДНК in vivo у животных не известно.

Механистические исследования показывают, что местное применение кофеина может усиливать УФВ-индуцированный апоптоз в коже мышей за счет p53- и bax-независимого процесса (18), а кофеин также отменяет ATR-зависимую контрольную точку G ₂ / M, тем самым повышая преждевременность конденсация хроматина и гибель клеток в культивируемых клетках (19).Предварительные исследования в нашей лаборатории показывают, что введение кофеина ингибирует индуцированное УФB фосфорилированием Chk1 (Ser 345) и усиливает преждевременный митоз и гибель клеток в эпидермисе мышей, облученных УФB излучением.

Использование обычных солнцезащитных кремов, ингибирующих УФ-В-индуцированное повреждение ДНК, является основной рекомендацией для подавления индуцированного солнечным светом рака кожи у людей (20–23), а местное применение липосом, содержащих эндонуклеазу V Т4, для усиления восстановления УФ-В -индуцированное повреждение ДНК в коже также изучалось (24, 25).Местное применение кофеина или кофеина-SB является альтернативным подходом к подавлению рака кожи, вызванного солнечным светом. Местное применение кофеина или кофеина-SB усиливает апоптоз, вызванный УФ-В, и обладает солнцезащитным эффектом. Кроме того, местное применение кофеина стимулирует апоптоз при предопухолевых поражениях кожи и опухолях (5, 26). Мы ожидаем, что кофеин-SB будет иметь аналогичный эффект.

Введение кофеина перорально или путем инъекции подавляет канцерогенез в некоторых моделях животных, но в некоторых моделях на животных канцерогенез усиливается (см.27). Например, пероральное введение кофеина крысам ингибирует 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5- b ] пиридин (PhIP) -индуцированный рак груди (28) и 2-ацетиламинофлуорен-индуцированный рак печени ( 29), но усиливаются PhIP-индуцированный рак толстой кишки и DMBA-индуцированный рак груди (28, 30, 31). Недавний эпидемиологический отчет, указывающий на связь между употреблением кофе и снижением риска рака печени у людей (32, 33), представляет значительный интерес, и необходимы подтверждающие исследования.

Таким образом, результаты настоящего исследования показывают, что местное нанесение кофеина или кофеина-SB на предварительно обработанных UVB «мышей высокого риска» подавляет канцерогенез кожи (кератоакантомы и плоскоклеточный рак), а рост опухоли у этих животных также замедляется. ингибируется (таблицы I и II; рисунки 5 и 6). Результаты настоящего исследования и нашей более ранней работы (3-5) предполагают, что местное применение кофеина или кофеина-SB до или после воздействия солнечного света может подавлять вызванные солнечным светом кератозы и плоскоклеточный рак у людей.Клинические испытания необходимы для определения эффективности и безопасности местного применения кофеина или кофеина-SB отдельно или вместе с обычными солнцезащитными кремами при раке кожи у людей, вызванном солнечным светом.

Сокращения

AUC
кофеин-SB
UVB

Мы благодарим г-жу Флоренс Флорек за ее прекрасную помощь в подготовке этой рукописи. Это исследование было частично поддержано NIH Grants No.CA80759 и CA88961, а также грант Комиссии штата Нью-Джерси по исследованию рака 05-1976-CCR-EO.

Заявление о конфликте интересов : Не заявлено.

Список литературы

1,,,,,,,.

Влияние чая, чая без кофеина и кофеина на полный канцерогенез, индуцированный УФ-В светом, у мышей SKH-1: демонстрация кофеина как биологически важной составляющей чая

Cancer Res.

1997

, т.

(стр.

2623

—

2629

) 2,,,,.

Влияние перорального приема чая, чая без кофеина и кофеина на образование и рост опухолей у мышей SKH-1 высокого риска, ранее получавших ультрафиолетовый свет B

Nutr. Рак

1999

, т.

(стр.

146

—

153

) 3,,,,,,.

Стимулирующий эффект перорального приема зеленого чая или кофеина на индуцированное ультрафиолетовым светом увеличение эпидермальных p53, p21 (WAF1 / CIP1) дикого типа и апоптотических клеток солнечного ожога у мышей SKH-1

Cancer Res.

2000

, т.

(стр.

4785

—

4791

) 4,,,,,,.

Стимулирующий эффект местного применения кофеина на УФВ-индуцированный апоптоз кожи мышей

Oncol. Res.

2002

, т.

(стр.

—

) 5,,,,,,,.

Местное применение кофеина или (-) — галлата эпигаллокатехина (EGCG) подавляет канцерогенез и избирательно увеличивает апоптоз в опухолях кожи, вызванных УФ-В, у мышей

Proc.Natl Acad. Sci. США

2002

, т.

(стр.

12455

—

12460

) 6.

Опухоли кожи

IARC Sci. Publ.

1994

(стр.

—

) 7.

Клетка для загара

Фотодерматол.

1987

, т.

(стр.

127

—

134

) 8,,,,,.

Временной ход ранних адаптивных ответов на ультрафиолетовый свет B в эпидермисе мышей SKH-1

Cancer Res.

1999

, т.

(стр.

4591

—

4602

) 9.

Солнечный свет и начало рака кожи

Trends Genet.

1997

, т.

(стр.

410

—

414

) 10.

Проверка на равенство площадей под кривыми при использовании разрушающих методов измерения

J. Pharmacokinet. Биофарм.

1988

, т.

(стр.

303

—

309

) 11,.

Подавляет действие кофеина на индукцию рака кожи на основе ультрафиолетового излучения. Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l’Academie des Sciences — D

Sciences Naturelles

1973

, vol.

277

(стр.

1073

—

1076

) 12,.

Ультрафиолетовая индукция рака кожи у мышей; влияние модификаторов цАМФ

Бюл. Рак (Париж)

1978

, т.

(стр.

305

—

313

) 13,,,,.

Внутривенное введение кофеина бензоата натрия при постдуральной пункционной головной боли

Рег. Анест. Pain Med.

1999

, т.

(стр.

—

) 14,,,,,.

Цитрат кофеина для лечения апноэ недоношенных: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Фармакотерапия

2000

, vol.

(стр.

644

—

652

) 15,.

Механизм, с помощью которого кофеин усиливает летальность азотистого иприта

Proc. Natl Acad. Sci. США

1982

, т.

(стр.

2942

—

2946

) 16,,.

Ингибирование репарации ДНК пентоксифиллином и родственными производными метилксантина

Toxicology

2003

, vol.

193

(стр.

153

—

160

) 17,.

Молекулярные механизмы ингибирования репарации ДНК кофеином

Proc.Natl Acad. Sci. США

1990

, т.

(стр.

3522

—

3525

) 18,,,,.

Стимулирующий эффект местного применения кофеина на УФB-индуцированный апоптоз в эпидермисе мышей с нокаутом p53 и Bax

Cancer Res.

2004

, т.

(стр.

5020

—

5027

) 19,,,,.

Ингибирование ATR избирательно сенсибилизирует G ₁ клетки с дефицитом контрольной точки к летальной преждевременной конденсации хроматина

Proc.Natl Acad. Sci. США

2001

, т.

(стр.

9092

—

9097

) 20,,,,,.

Альтернативные методы оценки защитной способности солнцезащитного крема от фотогенотоксичности

J. Photochem. Photobiol. Б.

2004

, т.

(стр.

—

) 21,,.

Международная оценка противоракового потенциала солнцезащитных кремов

Int. J. Cancer

2000

, т.

(стр.

838

—

842

) 22.

Фотозащита: взгляд на XXI век

руб. J. Dermatol.

2002

, т.

146

(стр.

—

) 23,.

Анализ совокупного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения за время жизни и преимуществ ежедневной защиты от солнца

Dermatol. Ther.

2004

, т.

(стр.

—

) 24,,,.

Димеры пиримидина в ДНК инициируют системную иммуносупрессию у мышей, облученных УФ-излучением

Proc.Natl Acad. Sci. США

1992

, т.

(стр.

7516

—

7520

) 25,,,,,.

Жизнеспособность антигена определяет, действуют ли ДНК или урокановая кислота в качестве молекул-инициаторов для УФ-индуцированного подавления гиперчувствительности замедленного типа

Photochem. Photobiol.

2003

, т.

(стр.

228

—

234

) 26,,,,,,.

Введение зеленого чая или кофеина усиливает исчезновение UVB-индуцированных участков мутантных p53-положительных эпидермальных клеток у мышей SKH-1

Канцерогенез

2005

, vol.

(стр.

1465

—

1472

) 27,,,.

Ингибирующее действие чая и кофеина на УФ-индуцированный канцерогенез: связь с усилением апоптоза и уменьшением тканевого жира

Eur. J. Cancer Prev.

2002

, т.

(стр.

S28

—

) 28,,,,,,,,,.

Органозависимые модифицирующие эффекты кофеина и двух природных антиоксидантов, альфа-токоферола и н-триаконтан-16,18-диона, на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP ) -индуцированный канцерогенез молочной и толстой кишки у самок крыс F344

Jpn.J. Cancer Res.

1999

, т.

(стр.

399

—

405

) 29,,,,,,,.

Ингибирование гепатоканцерогенеза кофеином у крыс ACI, получавших 2-ацетиламинофлуорен

Food Chem. Toxicol.

2001

, т.

(стр.

557

—

561

) 30,,,.

Диета с кофеином и ненасыщенными жирами значительно способствует развитию рака молочной железы, индуцированного DMBA у крыс

Cancer

1983

, vol.

(стр.

1249

—

1253

) 31,,,.

Кофеин (1,3,7-триметилксантин), температурный промотор DMBA-индуцированного канцерогенеза молочной железы крыс

Int. J. Cancer

1983

, т.

(стр.

479

—

484

) 32,,,,,,,.

Потребление кофе и риск первичного рака печени: объединенный анализ двух проспективных исследований в Японии

Int. J. Cancer

2005

, т.

116

(стр.

150

—

154

) 33« и др.

Кофе и риск смерти от гепатоцеллюлярной карциномы в большом когортном исследовании в Японии

руб. J. Cancer

2005

, т.

(стр.

607

—

610

)

Кофеин-бензоат натрия является мощным ингибитором вызванного УФВ канцерогенеза кожи у бесшерстных мышей SKH-1

Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 47, 2006

Abstract

3925

Местное применение кофеина бензоата натрия (CSB, 6.2 мкмоль) в ацетоне на дорсальную кожу самок бесшерстных мышей SKH-1 сразу после облучения UVB и через 0,5 и 2 часа стимулировали индуцированное UVB образование апоптотических клеток солнечного ожога на 434% через 6 часов после UVB. Сила действия различных комплексов кофеина на усиление апоптоза была такой: CSB> трииодид кофеина> цитрат кофеина> кофеин> никотинат кофеина. В отдельном эксперименте однократное местное нанесение 1, 2, 4 или 8% CSB в дермабазе (эмульсия масло в воде; дерматологический крем) или эквимолярное количество кофеина (0.6, 1,2, 2,4 или 4,8%) оказывал сильное стимулирующее действие на апоптоз, вызванный УФ-В, а CSB был в 2–3 раза более активным, чем кофеин. Местное применение CSB или кофеина не влияло на апоптоз эпидермиса мышей, не подвергавшихся воздействию УФ-В. В исследованиях туморогенеза мы обнаружили, что местное нанесение 2% или 6% CSB в дермабазе один раз в день пять дней в неделю заметно подавляло образование опухолей кожи у мышей, ранее подвергавшихся хроническому лечению UVB (мыши с высоким риском без опухолей). Применение CSB у мышей высокого риска не только подавляло образование опухолей кожи, но также значительно уменьшало размер опухоли.Гистологическое исследование опухолей у мышей высокого риска, получавших местное применение 3,6% кофеина в дермабазе или эквимолярной концентрации CSB (6%), показало, что количество плоскоклеточных карцином на мышь уменьшилось на 77% или 88%, а количество количество незлокачественных опухолей на мышь (в основном кератоакантомы) уменьшилось на 56% или 75% соответственно. Местное применение 6% CSB или 3,6% кофеина подавляло общее количество кожных опухолей на одну мышь на 76% или 57% соответственно. Администрирование 6% CSB или 3.6% кофеин уменьшал объем плоскоклеточного рака на мышь на 97% или 93%, а объем доброкачественных опухолей на мышь на 88% или 81% соответственно. Также наблюдалось существенное уменьшение размера опухоли на опухоль. Местные применения CSB в дермабазе мышам SKH-1 с опухолями (опухоли были вызваны УФ-излучением) заметно подавляли рост этих опухолей. У мышей с опухолями, получавших местно 6% CSB в дермабазе один раз в день пять дней в неделю в течение 8 недель, увеличение количества опухолей на мышь подавлялось на 48%, а увеличение объема опухоли на мышь подавлялось на 68%. %.Наши исследования показывают, что CSB может быть хорошим профилактическим средством для вызванного UVB канцерогенеза и что CSB также может быть хорошим терапевтическим средством при опухолях кожи (частично поддержано грантами NIH № CA80759 и CA88961).

Американская ассоциация исследований рака

Кофеин и бензоат натрия — побочные эффекты, применение, дозировка, передозировка, беременность, алкоголь

Взаимодействие кофеина и бензоата натрия

Это далеко не полный список взаимодействий кофеина и бензоинфосфата натрия.За дополнительной информацией обращайтесь к своему врачу или фармацевту.

Кофеин и бензоат натрия и беременность

Сообщите своему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть.

FDA классифицирует лекарства на основе безопасности для использования во время беременности. Пять категорий — A, B, C, D и X используются для классификации возможных рисков. нерожденному ребенку при приеме лекарств во время беременности.

Кофеин и бензоат натрия попадают в категорию C:

В исследованиях на животных беременным животным давали это лекарство и родили детей. рожден с проблемами.Однако хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось. Следовательно, это лекарство можно использовать, если потенциальная польза для матери превышает потенциальные риски для будущего ребенка.

Нет хорошо контролируемых исследований, которые проводились бы на беременных женщинах. Кофеин и бензоат натрия следует использовать во время беременности, только если возможная польза превышает возможный риск для будущего ребенка.

Исследования на животных не проводились, а в беременные женщины.Кофеин и бензоат натрия следует давать беременной женщине только в случае крайней необходимости.

Дозировка кофеина и бензоата натрия

Принимайте кофеин и бензоат натрия точно в соответствии с предписаниями врача. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке с рецептом.

Доза кофеина и бензоата натрия, рекомендованная врачом, будет основываться на следующие (используйте любые или все подходящие варианты):

Лечится
другие заболевания, которые у вас есть
другие лекарства, которые вы принимаете
как вы реагируете на это лекарство
ваш вес
ваш рост
ваш возраст
ваш пол

Кофеин и бензоат натрия доступны в следующих дозах:

Кофеин-бензоат натрия 121 мг-129 мг / мл Раствор для инъекций
Раствор кофеин-бензоат 125 мг-125 мг / мл для инъекций

Кофеин-бензоат натрия для инъекций

ПОДОБНО НА FACEBOOK «COBY

27″

Во время пандемии COVID 19 время доставки не гарантируется UPS или USPS.Большинство посылок задерживаются. Мы приносим извинения за это, но это не в наших руках, мы НИЧЕГО не можем с этим поделать.

Заявление об ограничении ответственности: Продукты не предназначены для употребления в пищу людьми.

Примечание:

• Адрес, который мы отправляем клиентам, основан на информации об адресе доставки, которую вы отправляете на МОЕМ ВЕБ-САЙТЕ. Мы не отправляем товар по адресу доставки PAYPAL.

Когда я получу свой заказ?

• Ожидается, что все товары, которые есть у нас в наличии, будут отправлены на следующий день после размещения заказа.

• Для любых товаров, которых нет в наличии, они останутся в просроченном заказе и будут отправлены, как только мы получим достаточный инвентарь.

• Номер отслеживания: отправлен в Paypal, когда заказ будет отправлен, и Paypal сделает это. отправим вам электронное письмо с номером отслеживания.Пожалуйста, проверьте свою электронную почту и учетную запись Paypal, чтобы узнать номер отслеживания

Могу ли я вернуть что-нибудь, если передумаю?

. Эти продукты на Coby Farm — это витаминные добавки. Все продажи товаров являются окончательными и не подлежат обмену или возврату.

. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обратитесь к нашим «Условиям использования»

При международных заказах мы не несем ответственности за таможенное оформление.Заказчик несет ответственность за все возможные сборы, пошлины и налоги. И мы НЕ МОЖЕМ гарантировать доставку за пределы США, ПОЖАЛУЙСТА, ВНИМАТЕЛЬНО РАССМОТРИТЕ ПЕРЕД ЗАКАЗОМ. Я НЕ ОБУЧАЮ СЛУЧАИ «НЕ ПОЛУЧЕННЫЕ ПРЕДМЕТЫ» С МЕЖДУНАРОДНЫМИ ЗАКАЗАМИ

Кофеин-бензоат натрия 20% — O.L.KAR

Кофеин-бензоат натрия 20%

Тип выпуска:

Ампулы стеклянные по 2 и 10 мл; стеклянные флаконы 10, 20, 50 или 100 мл

Заявление:

Кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций применяется для возбуждения центральной нервной системы при отравлении токсинами

ОПИСАНИЕ.Стерильная прозрачная жидкость.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ. Кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций возбуждающе действует на центральную нервную систему животных. Он усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие кофеина приводит к повышению физической работоспособности, снижению утомляемости и сонливости. Действие препарата зависит от дозы и типа высшей нервной деятельности животных.Большие дозы препарата могут привести к истощению нервных клеток. Под влиянием препарата усиливается сердечная деятельность, диурез, повышается газообмен, повышается водный и азотный обмен.

ПРИМЕНЕНИЕ. Кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций применяют для возбуждения центральной нервной системы при отравлении токсинами (лекарствами, снотворным), переутомлении, мышечной слабости при различных заболеваниях. Препарат назначают для возбуждения сердечно-сосудистой системы при сердечной слабости, снижении возбудимости и проводимости в сердце, шоковых состояниях.Применяется при хроническом миокардите, миодистрофии, хронической миодегенерации, как сосудорасширяющие средства при спазме сосудов головного мозга, сердца. Препарат применяют для возбуждения дыхательного центра при его угнетении и ослаблении дыхания, при спастических состояниях мышц желудочно-кишечного тракта, материнских парезах коров, переутомлении, различных заболеваниях токсического и инфекционного происхождения.

ДОЗИРОВКА. Препарат применяют для подкожных инъекций в дозах (в мл на животное):

лошади, крупный рогатый скот — 10-25

свиней, овец, коз — 2-7

собаки — 0,5-1,5

кошек — 0,2-0,5

Объем дозы и продолжительность применения зависят от веса животного и течения болезни.При необходимости допускается введение 2-3 раза с интервалом в 7 часов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Гипервозбудимость, пороки развития сердечно-сосудистой системы.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ. В рекомендуемых дозах кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций не вызывает побочных эффектов и осложнений.

Публикации в СМИ

Кофеин-бензоат натрия 20%/1 мл №10 р-р д/ин.амп.

Кофеин-бензоат натрия 20%, 100 мл

Кофеин-бензоат натрия 20% | Компания «Челябинскзооветснаб»

Кофеин-бензоат натрия 20% для животных: цена, инструкция по применению, доставка по России

Форма выпуска

Состав

Свойства

Показания к применению

Применение и дозировка

Меры предосторожности

Правила хранения

Кофеин-бензоат натрия 20% раствор для инъекций (100 мл). Ветеринарная аптека HorseVet.

КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ раствор — инструкция по применению, дозировки, аналоги, противопоказания

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Применение в пожилом возрасте

Бензоат кофеина — обзор

3 Лабораторные измерения

Кофеин-бензоат натрия, эффективный для усиления электросудорожной терапии

Номер ссылки

Темы:

Абстрактные

Введение

Материалы и методы

Химические вещества и животные

Воздействие УФ-В на мышей и подготовка срезов кожи

Измерение апоптозных клеток солнечного ожога

Определение димера тимина in situ

Измерение размера опухоли

Статистический анализ

Результаты

Образование димера тимина

Апоптотические клетки от солнечных ожогов

Влияние местного применения кофеина или кофеина-SB за 0,5 часа до УФ-В облучения на УФ-В-индуцированные солнечные ожоги кожных поражений в эпидермисе мышей SKH-1

Влияние местного применения кофеина-SB на рост UVB-индуцированных опухолей кожи у несущих опухоль мышей SKH-1

Обсуждение

Сокращения

Список литературы

Кофеин-бензоат натрия является мощным ингибитором вызванного УФВ канцерогенеза кожи у бесшерстных мышей SKH-1

Abstract

Кофеин и бензоат натрия — побочные эффекты, применение, дозировка, передозировка, беременность, алкоголь

Взаимодействие кофеина и бензоата натрия

Кофеин и бензоат натрия и беременность

Дозировка кофеина и бензоата натрия

Кофеин-бензоат натрия для инъекций

ПОДОБНО НА FACEBOOK «COBY

Кофеин-бензоат натрия 20% — O.L.KAR

Добавить комментарий Отменить ответ